一例左颈部淋巴结肿大伴疼痛病例分析
病例简介
患者男，21岁。2016年8月10日自觉左颈部肿胀伴疼痛，次日开始发烧，最高体温40 ℃，抗炎治疗无效，8月26日就诊当地医院，正电子发射计算机断层显像（PET－CT）检测显示咽旁、颌下区、胸锁乳突肌区、颈根部及锁骨上窝多发淋巴结肿大，SUVmax 12.8；脾大、心包积液。激素治疗后体温下降，淋巴结也有缩小，但是停药后体温再次升高，淋巴结也增大。9月12日切除右颈部淋巴结活检。骨髓活检：中性分叶核粒细胞比例增高，余未见异常，血常规提示白细胞升高，中性粒细胞比例增高。
病理检查
（1）大体观察：淋巴结一枚，体积1.3 cm×1.0 cm×0.8 cm，表面光滑，切面灰白、粉红质中。
（2）镜下观察：淋巴结被膜不厚，正常结构消失，未见明显滤泡结构，间质小血管增生，可见弥漫成片的粉染区，以组织细胞为主，局部呈旋涡状改变，背景细胞成分杂，有小淋巴细胞、浆细胞、树状突细胞、中性粒细胞及少许免疫母细胞浸润，呈炎性改变。淋巴细胞未见明显异型，局部可见少量的核碎片（图1，图2）。结合患者病史及形态学改变，不同单位的病理医师在讨论中考虑的诊断主要集中于以下几种疾病：Kikuchi病、炎性假瘤、霍奇金淋巴瘤（HL）、富于淋巴组织细胞的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、非特殊型外周T细胞淋巴瘤（PTCL－NOS）、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AILT）。
图1 可见弥漫的粉染区，未见肉芽肿结构 HE 低倍放大
图2 可见较多组织细胞，淋巴细胞未见明显异型 HE 高倍放大
图3 齐尔－尼尔森（Ziehl－Neelsen）抗酸染色结果 高倍放大
染色结果
（1）免疫组织化学染色结果：CD21染色未见FDC网的存在，提示淋巴结固有结构消失，这点需要与淋巴瘤鉴别，因为很多淋巴瘤都可能破坏淋巴结固有结构，伴有炎性背景。但是，CD20显示少量淋巴细胞阳性，CD3显示较多T细胞阳性，不成片，且细胞体积不大，数量明显多于CD20阳性的B细胞，Ki－67阳性指数约10%～20%，以上免疫组织化学结果支持为炎性病变。仔细观察病变内T细胞无明显异型性，免疫组织化学CD3阳性的T细胞体积不大，且散在、不成片，不支持典型T细胞淋巴瘤的诊断；病变内可见散在CD30阳性细胞，但强弱不等，提示为活化的免疫母细胞，同时加做CD15和PAX5染色，均未见阳性表达的大细胞，可以排除霍奇金淋巴瘤。本例为年轻人，起病急，高热，加做间变性淋巴瘤激酶（ALK）、上皮细胞膜抗原（EMA）均阴性，排除了间变性大细胞淋巴瘤的可能。
（2）齐尔－尼尔森（Ziehl－Neelsen）抗酸染色：可见阳性抗酸杆菌（图3）。（3）分子检测：结核杆菌核酸检测（PCR－荧光法）提示阳性。证实为结核杆菌感染。同时行EBER原位杂交检测未见阳性，提示没有EB病毒的感染。
最终诊断
（右颈部）淋巴结组织细胞为主的炎性病变中查见大量抗酸杆菌，结核杆菌核酸检测阳性，符合结核性淋巴结炎。
随访
本例患者病情严重，发烧未能控制住，口腔里大量毛白斑，镜下见大量的霉菌及孢子，多次检测人免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒和EB病毒均阴性，于会诊后一周去世。
讨论
本例为年轻人，病程短，系统性症状，多发淋巴结肿大，脾大，心包积液，伴发热。组织形态学表现为大量组织细胞聚集，背景细胞成分杂，需要与伴有大量炎性背景的淋巴瘤鉴别。本例病变内细胞未见明显异型，T细胞不呈片，Ki－67阳性指数不高，抗酸染色及结核杆菌核酸检测阳性，符合结核性淋巴结炎改变。
本例的特殊之处在于未见明显的肉芽肿结构及干酪样坏死，主要为组织细胞。而且本例患者临床表现为高热，最高体温40 ℃，PET－CT提示全身多发淋巴结肿大，SUVmax 12.8，很难想到结核杆菌的感染。典型结核一般累及外周淋巴结，以颈部淋巴结受累最多见，淋巴结肿大可以是其首发症状。PET－CT检查SUV值一般不高，仅见个案报道可以出现淋巴瘤样的高SUV值表现。结核性淋巴结炎在组织学上常表现为明显肉芽肿结节，典型的结核肉芽肿为干酪样坏死、环绕坏死周围的朗格汉斯细胞、上皮样细胞和淋巴细胞，朗格汉斯细胞是上皮样细胞融合而成，具有强嗜碱性胞质，多个核沿细胞周边排列，痊愈病变可出现纤维化及钙化。
抗酸染色可以显示分枝杆菌，通过PCR可以识别分枝杆菌的菌种。本例组织切片中，没有看到明显的肉芽肿结构，也没有出现提示性的朗格汉斯细胞及干酪样坏死，只是有少量的核碎片及中性粒细胞；在免疫缺陷的患者中，肉芽肿结节未充分形成时可以伴有较多的中性粒细胞。我们通过抗酸染色找到了大量的抗酸杆菌，结核杆菌核酸检测阳性，也证实为结核杆菌。
本例提出讨论的价值在于，当结核性淋巴结炎没有特异性的症状，镜下形态又不典型时，我们如果没有做抗酸染色，只能考虑炎性病变，无法做出明确的诊断，而且很容易漏诊。而结核和普通炎性病变的治疗是完全不同的，本例病情未得到控制而出现广泛播散，不是因为患者存在免疫缺陷（多次检查HIV均阴性），而是因为没有得到明确诊断和及时的抗结核治疗，又因高热而采用激素治疗，很可能造成了结核的播散，加重患者的病情并出现严重后果。因此，加强对不典型结核病的警惕，加强结核菌的检测，及时准确诊断出结核病，非常重要。
鉴别诊断
（1）Kikuchi病（组织细胞坏死性淋巴结炎）：多发生于青年女性，最常累及颈部淋巴结，淋巴结肿大与发热相关，多数高热（高及39 ℃以上），白细胞降低，抗生素治疗无效，自限性疾病，多数2～4周痊愈。镜下诊断的依据为：淋巴结斑片状部分受累、富含核碎屑、含有新月形组织细胞的混合性细胞浸润。很多以碎屑状坏死为主的淋巴结结核病会误诊Kikuchi病，本例临床症状相似，但是实验室检查白细胞升高，而且镜下形态虽然富于组织细胞，但核碎不明显，低倍镜下不是斑片状受累，而且病灶内有中性粒细胞，患者病情呈持续性进展、无自发好转倾向，均不支持Kikuchi病。
（2）炎性假瘤：是一种多发于年轻成人（中位年龄33岁）的淋巴结特发性疾病，患者有全身症状和实验室检查异常，如高γ球蛋白血症、血沉上升和贫血[7]。可累及单个淋巴结或多组外周淋巴结、纵隔淋巴结和脾。本病最为关键的组织学特征为淋巴结结缔组织网的纤维炎性反应，并且可以蔓延至淋巴结周围的软组织中。病灶中有增生的小血管、组织细胞、肌纤维母细胞，混合有淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。病变中通常无滤泡结构。免疫组织化学染色显示淋巴细胞主要为T细胞，组织细胞表达CD68，梭形细胞表达波形蛋白和actin，这组免疫表型提示炎性假瘤是一类纤维组织细胞增生性病变，本例的形态和免疫表型很像炎性假瘤，但是纤维母细胞不明显，抗酸染色及结核杆菌核酸检测阳性，可以排除。
（3）T细胞淋巴瘤：外周T细胞淋巴瘤或血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，均可以出现全身系统性症状、高SUV值和组织学上的炎性背景，是本例最需要鉴别的疾病。本病例CD21未见FDC网的存在，提示淋巴结正常结构消失，CD3阳性的T细胞多于CD20阳性的B细胞，但是细胞散在，不成片或弥漫，体积不大，无明显异型性，均不支持T细胞淋巴瘤。
（4）霍奇金淋巴瘤：青壮年期是霍奇金淋巴瘤的发病高峰，本例为年轻患者，出现全身系统性症状，临床及影像学均提示肿瘤性改变，病理形态学表现为炎性背景，虽然未见典型的霍奇金样细胞，但也是需要鉴别诊断。本例通过免疫组织化学染色未见CD15、CD30和PAX5阳性的肿瘤细胞，可以除外霍奇金淋巴瘤。
（5）间变性大细胞淋巴瘤：本例为年轻人，高热、急性起病，淋巴结病变内大量组织细胞，我们很容易想到间变性大细胞淋巴瘤（淋巴组织细胞亚型），但是形态学没有找到间变性大细胞淋巴瘤的标志性瘤细胞（Hallmark cell），且免疫组织化学上皮细胞膜抗原及ALK阴性，可以排除。
本文讨论了1例具有特殊形态学的结核性淋巴结炎，没有典型的肉芽肿结构，病变内可见丰富的组织细胞，如果不做抗酸染色，很容易漏诊分枝杆菌的感染；结核杆菌的PCR检测进一步证实为结核杆菌引起的病变。
本例给我们的提示：
（1）临床出现发热及全身淋巴结肿大，淋巴结病变中见到大量组织细胞，炎性背景中的淋巴细胞缺乏明显异型时，在排除淋巴瘤的诊断后，我们还要想到分枝杆菌感染的可能，并加做抗酸染色；
（2）如果开展了基因检测，我们可以通过结核杆菌核酸的PCR进一步证实是否为结核杆菌感染。
