隐匿性结核对于辅助生育的潜在风险分析
1病例摘要
患者Ｍ，女，４４岁，Ｇ５Ｐ０，因“继发不孕１年余，不良孕产史５次”就诊于北京协和医院。平素月经规律，６～８ｄ／２６～３０ｄ，量中，痛经视觉模拟评分（ＶＡＳ）＝３～４分，无需服药；丈夫精液参数正常。自２０１６～２０１９年（４０～４３岁年间）自然妊娠５次，其中３次胚胎停育（两次有胎心）、２次生化妊娠，绒毛染色体未见异常；夫妻双方染色体正常。２０１９年１１月（当时４３周岁）因继发不孕于我院生殖中心行ＩＶＦ，获卵２个，新鲜胚胎移植未孕，无冻胚。助孕前评估早卵泡期ＦＳＨ１０．８３Ｕ／Ｌ、Ｅ２９０．２９ｐｍｏｌ／Ｌ、ＡＭＨ０．８２ｎｇ／ｍｌ；基础体温（ＢＢＴ）双相，超声监测有排卵；造影术提示双输卵管通畅；子宫多发肌瘤，最大１．３ｃｍ×１．１ｃｍ。拟行宫腹腔镜手术。既往史：２０１４年行宫腔镜下子宫内膜息肉电切术。２０１５年曾因不孕行宫腹腔镜检查＋通液＋子宫肌瘤剔除＋盆腔粘连松解术＋宫腔息肉切除术，术中见盆腔广泛膜状粘连，左侧输卵管通畅，右侧自根部不通，加压亦未见美兰溢出。２０１５年发现亚临床甲状腺功能减退，现每天口服优甲乐半片，定期复查甲状腺功能正常。入院后根据患者监测的ＢＢＴ普遍偏高，多次超过３７．２℃（图１），怀疑有结核感染，追问病史阴性；完善结核菌素试验（ＰＰＤ）硬结２０ｍｍ×２０ｍｍ，无水泡；Ｃ反应蛋白（超敏）１７．３０ｍｇ／Ｌ（正常值小于３ｍｇ／Ｌ）；结核感染Ｔ细胞检测（Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ）ＥＳＡＴ－６１１４８ＳＦＣ／１０６ＭＣ（正常范围＜２４）、ＣＦＰ－１０１３８４ＳＦＣ／１０６ＭＣ（正常范围＜２４）；ＴＢ细胞亚群ＣＤ４／ＣＤ８０．８６（正常值０．９５～２．１３）；血沉（ＥＳＲ）１８ｍｍ／ｈ，降钙素（ＰＣＴ）＜１．５ｐｇ／ｍｌ。子宫内膜活检荧光法抗酸染色阴性，（子宫内膜）结核分枝杆菌复合群ＤＮＡ阴性，非结核分枝杆菌复合群ＤＮＡ阴性，分枝杆菌培养阴性，结核分枝杆菌培养阴性（４５ｄ）。考虑结核感染暂缓宫腹腔镜手术出院。院外随诊：近两个月因发现左肺上叶磨玻璃影结节，多次复查肺ＣＴ，结节６～８ｍｍ，内可见小血管包绕征，恶性不除外，建议观察随诊。同时可见肝内、脾脏边缘、肠间及子宫周围点条状高密度影，考虑为散在钙化灶。经多科、多院就诊，考虑结核菌感染，但病灶位置不明确，虽属隐匿性结核，但均建议行抗痨治疗。患者生育要求强烈，年龄较大、卵巢储备功能亦不佳，希望暂缓抗结核治疗，而能尽早取卵。
2病例警示
结核对辅助生育患者影响的现有证据
１９９６年一篇回顾性病例对照研究表明［１］，同样是输卵管因素行ＩＶＦ－ＥＴ，２４例生殖道结核患者总计４４个ＩＶＦ－ＥＴ周期的妊娠结局与２７４例对照组相比，月经周期第３天的ＦＳＨ水平更高（１１．６ｖｓ．７．７Ｕ／Ｌ，Ｐ＜０．００１），Ｅ２峰值更低（３１２６．８４ｖｓ．４１８７．４７ｐｍｏｌ／Ｌ，Ｐ＜０．０５），而需要刺激的天数更长（１０．３ｖｓ．７．５ｄ，Ｐ＜０．０１），获卵数（５．８ｖｓ．７．７）和可移植的胚胎数（２．０ｖｓ．２．９）更少，最终临床妊娠率更低（９．１％ｖｓ．２１．３％），而自然流产率更高（７５％ｖｓ．１９．２％）。这些结果提示因生殖道结核导致输卵管性不孕患者即便没有显性的临床症状，仍然属于ＩＶＦ－ＥＴ中预后相对不良的一组人群。而显性的临床结核最常累及肺脏，表现为发热（可为高热，弛张热或低热）和咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状，实验室可通过血常规、血沉（ＥＳＲ）、Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）、结核菌素纯化蛋白衍生物（ＰＰＤ）、Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ、抗酸染色、分枝杆菌培养、胸部ＣＴ等予以排查。活动性结核对已妊娠的孕妇影响较大，多导致流产。２０１５年，盛京医院对其生殖中心１６６２５例ＩＶＦ－ＥＴ病例进行回顾性分析，其中７４８１例成功受孕，在这些孕妇中有６名患者在妊娠早－中期并发粟粒性肺结核［２］，其中５例自然流产、１例人工流产。此６例患者平均年龄３２．２岁（２９～３９岁），不孕时间３～１４年，ＩＶＦ－ＥＴ前均为双侧输卵管阻塞。粟粒性结核的发病孕周为５～２６周，发病至确诊时间１０～３２ｄ，平均１５．３ｄ。以发热为首发症状，其次为进行性加重腹泻、咳嗽和黄痰，出血或盗汗，无阴道出血和头痛。双肺可闻及湿罗音。血气分析显示４例低氧血症、２例呼吸衰竭；３例血常规显示白细胞计数升高，而６例均显示中性粒细胞百分比升高，５例血红蛋白水平略有下降；ＥＳＲ、ＣＲＰ、肺炎支原体（ＭＰ）抗体滴度升高；ＰＰＤ和痰液的耐酸涂片试验均为阴性；１例痰中结核球蛋白聚合酶链反应阳性；２例Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ阳性。所有患者肺ＣＴ均显示弥漫性粟粒样浸润，大小均匀，分布广泛。１例患者头痛经腰椎穿刺脑脊液确诊为结核性脑膜炎。浙江医学院也报道了６例类似的病例［３］：６例患者中原发性不孕５例、继发性不孕１例，年龄２７～３７岁，不孕时间１～１１年；ｌ例既往有结核性胸膜炎，ｌ例腹腔镜手术诊断盆腔结核；３例进行腹腔镜或开腹手术，术中见盆腔粘连，分离粘连并行输卵管整形术。子宫输卵管碘油造影（ＨＳＧ）均提示输卵管阻塞。急性肺结核４例发生于促排卵胚胎移植周期，２例发生于冻融胚胎移植周期。移植后４２～６２ｄ（平均５３．２ｄ）以程度不同的低热为首发症状，继而发展为高热或弛张热，伴有轻微咳嗽、咳痰等呼吸道症状。６例的血常规均正常，ＥＳＲ仅２例升高，ＰＰＤ试验ｌ例阴性。胸部Ｘ线检查均显示双肺粟粒状病灶或片状高密度影，ｌ例在发病７ｄ时未见Ｘ线胸片异常，１周后复查发现粟粒性肺结核。此组患者从发病到确诊时间为１３～３２ｄ，平均９．７ｄ，其中１例因拒绝Ｘ线检查而延迟至发病后３２ｄ才得以诊断。全部患者均自然流产。
妊娠对结核病的负面影响
人体免疫是一个复杂的、相互作用的反应系统，可分为非特异性和特异性机制。在妊娠期间，非特异性免疫机制增强，而某些免疫机制被抑制，以维持对胎儿同种异体移植物的耐受性，同时保留先天性和适应性免疫机制，以保护机体免受病原微生物的侵害。妊娠期间Ｔ细胞功能下降，包括Ｔ细胞数量减少、辅助细胞比率的变化和天然ＣＤ４＋Ｔ细胞产生辅助性Ｔ细胞１（Ｔｈ１）和辅助性Ｔ细胞２（Ｔｈ２）型细胞因子的能力降低，进而使孕妇容易被结核感染或潜伏的结核重新被激活。促排卵和胚胎移植后，体内雌激素水平是非孕期雌激素的３０～５０倍，孕激素水平也数倍甚至数十倍升高，而雌激素有利于结核分枝杆菌繁殖。体外实验结果表明，雌、孕激素以剂量依赖方式对Ｔ淋巴细胞有直接抑制作用，并诱导淋巴细胞凋亡。由于高水平的雌、孕激素会抑制细胞免疫，因此ＩＶＦ－ＥＴ后高水平的激素内环境可能是促使潜在结核进展的因素之一。已有研究表明，孕妇结核病发生率是非孕妇的３倍，妊娠或分娩会增加结核活动危险，也可以诱导粟粒性肺结核。妊娠后体内的激素水平升高，包括ＨＣＧ的升高也可抑制淋巴细胞免疫功能，使孕妇免疫力下降，造成其对结核杆菌易感或使体内潜伏病灶复发，同时妊娠期血容量从６～８周开始逐渐增加３０％～４５％，各脏器血液灌注量增多，微血管通透性增加，该生理变化有利于结核分枝杆菌进入血液发生血行播散［３］。生殖器结核是世界范围内不孕的非少见原因，尤其是在发展中国家。文献报道自２００５年世界卫生组织（ＷＨＯ）报告了超过５００万新的肺结核病例，９０％以上的病例来自发展中国家［４］。我国是世界上人口最多的发展中国家，结核病的防控意识不容松懈。随着辅助生殖技术的普及，越来越多的不孕症患者通过ＩＶＦ－ＥＴ受孕，其中输卵管不通的病例又占较大比例，可能均应视为筛查结核的高危人群。诚然，结核性输卵管阻塞在输卵管因素不孕中并不占多数，我们可以通过流行病学史的询问，ＨＳＧ影像学特征（如双侧不通，铅丝、串珠样改变）等予以初步鉴别，更准确地则是病原体的分离和腹腔镜下的手术病理诊断，另外也可借助结核聚合酶链反应试验（Ｘｐｅｒｔ试验）以及Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ等检测方法予以排查。从这一角度来说，不孕患者在施行辅助生育技术之前进行必要的腹腔镜评估也是有益的。
结核菌的检出率低，即便是已经发热、出现呼吸道症状，且ＣＴ阳性的粟粒性肺结核病例，行纤维支气管镜肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）也不一定能发现抗酸杆菌，结核分枝杆菌的培养可能需要近一个月才能有阳性结果，说明诊断还是存在困难。而生殖道结核往往更加隐匿，如本文讨论的病例，除ＢＢＴ偏高外，无其他症状和体征，从强烈的生育需求角度，急于再次取卵。而经过此次文献学习，我们认识到先诊断和治疗结核的重要性，否则在妊娠期间发生流产、结核的传播及复发则更事与愿违、得不偿失了。
参考文献略。
来源：唐春艳,邓姗.隐匿性结核对于辅助生育的潜在风险[J].生殖医学杂志,2021,30(09):1232-1234.
