甘草抗抑郁作用机制研究及应用概况
摘要：探讨甘草治疗抑郁症的特点。查阅近年来关于中药甘草治疗抑郁症的相关文献，从甘草抗抑郁活性成分及其在中药复方中的应用等方而分析甘草治疗抑郁症的特点。甘草治疗抑郁症应用广泛，在改善动物行为学和生化指标上都有良好的疗效，其机制主要涉及调节脑内单胺类神经递质及其受体、改善下丘脑一重;体习肾上腺(HPA)轴功能、抗自由基、抗炎等
作用。甘草治疗抑郁症具有疗效稳定、作用持久、不良反应小等特点，为临床筛选其抗抑郁中药活性成分以及处方配伍提供思路和借鉴。
关键词：抑郁症;甘草;作用机制;实验研究;临床应用
抑郁症(depression)又称“情绪感冒”，是一种常见的情感障碍性精神疾病，以持久的心境低落状态为特征。临床表现为心情抑郁、失去各种兴趣和快乐感，并常伴有睡眠异常、食欲减退、体重减轻、性欲减退等躯体症状，甚至出现自杀等极端行为。目前，抑郁症是全世界第四大疾病，据WHO预测，到2020年抑郁症将成为仅次于心脏疾病的人类第二大疾病。
抑郁症的发病机制到目前为止尚未清楚，现阶段研究最多的单胺类神经递质及其受体假说、炎症反应假说、下丘脑簇醒体卫肾上腺(HPA轴)功能失调假说、神经营养因子假说以及多因素综合作用假说，其治疗抑郁症的主要药物:三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和可逆性选择性单胺氧化酶抑制药，5-轻色胺(SHIT)及去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药，NE及多巴胺(DA)再摄取抑制药等。虽然这些药物能在不同程度上改善抑郁状态，但这些药物的副作用较大，主要有冷漠、疲劳、睡眠障碍、认知功能障碍、性功能障碍、中风等。而天然药物毒副作用低，甘草作为传统的中药使用历史悠久，中华人民共和国卫生部颁布的《新资源食品管理办法》中规定，甘草既是食品又是药品资源，美国FDA也早己将甘草提取物列为安全无毒物质，科学研究证明，甘草提取物是一种具有抑菌、消炎、解毒、除臭等多种功能的添加剂，临床上主要用于治疗胃、十二指肠溃疡、尿崩症、肺结核、皮肤炎、支气管哮喘等。近年来发现甘草对于抑郁症的治疗也有显著的疗效，现就甘草中活性成分对于抑郁症的治疗进行综述，为今后开发治疗抑郁症的新药提供理论依据。
1甘草的生物化学特性
甘草为豆科植物乌拉尔甘草，光果甘草或胀果甘草的干燥根和根茎。味甘，性平，归心、肺、脾、胃经，具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药等功效，是临床应用最为广泛的传统中药，被称为“国老”。现代药理学研究表明，甘草具有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、镇咳、抗疟、抗氧化、抗癌、免疫调解、降糖和抗血小板凝集等多种活性。
甘草中的主要成分为三菇类和黄酮类，其中甘草昔是黄酮类化合物中重要的单体活性成分，具有较好的抗抑郁作用。
2甘草抗抑郁的作用机制
2. 1改善行为学指标 采用上海欣软信息科技有限公司的大小鼠强迫游泳实验（FST），上海欣软信息科技有限公司的小鼠悬尾实验(TST)和上海欣软信息科技有限公司的大小鼠旷场实验( OFT)评价甘草总黄酮的抗应激抑郁行为作用，结果显示甘草总黄酮100, 300 mg/kg能够明显缩短应激大鼠的TST和FST不动时间，增加0 FT中应激大鼠水平活动数、垂直活动数和修饰次数，及减少粪便粒数。
10,20,40 mg/kg甘草昔治疗抑郁模型动物3周糖水消耗量均显著增加，其中20, 40 mg /kg组己经恢复正常水平。甘草昔还能显著缩短慢性应激大鼠在强迫游泳实验中的不动时间，其中20 mg"kg-‘组的作用最强[[A]
2. 2改善生化指标
2. 2. 1调节单胺类成分脑内神经突触间隙中单胺类递质水平低下是抑郁症的主要发病机制之一。其主要通过单胺氧化酶(MAO)降解、突触前膜受体再摄取、自身受体拮抗和与突触后膜受体结合这四条途径耗竭。给予甘草总黄酮提取物(LF) 7 d，各剂量组对利血平诱发的眼脸下垂及运动不能症状有较好的改善作用，而对体温下降症状没有作用。所以，推测LF可能有中枢SHIT能神经功能或多巴胺能神经功能增强作用，而无中枢a_肾上腺素受体的激动效应。与模型组比较，甘草昔各剂量组可显著对抗小鼠利血平所引起的体温下降、运动不能及眼睑下垂(P<0.05,P<0.01)，说明甘草昔具有明显的对抗利血平作用，其作用可能与单胺递质拮抗有关。
2. 2. 2调节HPA轴 HPA轴功能亢进会导致HPA轴失调亦是抑郁症发病的重要机制之一。HPA轴失调主要与海马谷氨酸及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、糖皮质激素受体有关。HPA功能亢进，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)分泌增多，血浆(血清)和尿游离皮质酮浓度升高。海马内含有大量的糖皮质激素受体，皮质酮的增高又可选择险地损伤海马，使其萎缩，突触数量下降。通过反复应激，除空白组以外，其余各组大鼠表现出明显的抑郁症状，且血清中白细胞介素，皮质醇明显升高，白细胞介素明显降低。经21 d的药物治疗后，阳性组及甘草昔的中剂量组(20 mg/kg)能逆转IL-1p，皮质醇的升高(P < 0. 05 ) }IL-6浓度升高(P < 0. 05 )，对IL-2影响不明显。
2. 2. 3抗自由基 体内抗氧化酶活性降低，脂质过氧化物含量升高亦是抑郁症发病的重要机制之一。超氧化物歧化酶是体内重要的抗氧化酶，能有效清除机体自由基。丙二醛是脂质过氧化的代谢产物，在脑内大量堆积时可通过蛋白质一级氨基基团反应与蛋白质交联，破坏胞膜脂质双分子层，导致细胞通透性改变，最终引起神经元的变性、凋亡。动物实验也发现，慢性应激抑郁模型大鼠的结肠超氧化物歧化酶活性降低，丙二醛含量升高。甘草昔可明显
逆转慢性应激对大鼠行为学的损害，而且可能是通过提高机体超氧化物歧化酶活性，清除自由基，阻止脂质的过氧化，减少丙二醛的生成，从而实现抗抑郁样作用。
2. 2. 4保护神经元 应激引起的HPA轴功能的亢进、皮质酮水平的升高，与海马内包括神经元在内的细胞再生能力的下降、抑郁症的发生密切相关。从实验动物模型、抑郁症患者大脑形态学和尸检改变、抗抑郁药物治疗作用等3个方面证实，抑郁症发生和转归过程中以BrdU标记阳性细胞数目恢复为表征的，海马齿状回颗粒下压(SGZ)内神经再生能力的恢复至关重要[CI3-la7。甘草总黄酮提取物具有抗CUS引起的大鼠抑郁行为作用，且抗抑郁作用与其降低皮质酮水平、保护海马内包括神经元在内的细胞再生能力有关。但值得注意的是，实验观察的部分指标存在高剂量有效，而中、小剂量无效或统计学
无差别的现象
2. 2. 5抗炎作用 机体通过释放炎性细胞因子导致外周免疫激活，进而引起神经内分泌以及免疫系统功能紊乱是导致抑郁症发生的原因之一。研究发现，炎症因子IL-6可以使大鼠海马和前额叶内的SHIT和DA神经元活动增强。这些神经元活动增强可以加速中枢单胺类神经递质的再摄取，降低突触间隙神经递质浓度。炎症细胞因子IL-6能够通过调节外周循环的糖皮质激素对HPA轴的负反馈抑制进而导致HPA轴过度激活。核转录因子-KB (NF1kB)在中枢神经系统细胞存活中起重要作用。特别是在海马，NF1cB可能激活一氧化氮(NO)合成酶导致NO的合成增加，而过多的NO抑制海马神经元发生。同时，NF1cB也能导致炎性细胞因子、活性氧化物和导致神经退行性病变的兴奋性毒素的合成增加，影响中枢神经系统进程的变化，这也被认为与抑郁症发生密切相关。甘草总黄酮及甘草黄酮类成分中甘草查尔酮A和异甘草素均能抑制iNOS，环氧化酶( COX)基因和蛋白水平表达和炎症介质IL-6的基因表达，还能上调过氧化物酶体增殖物激活受体}y (PPAR}y)的基因表达，因此异甘草素可能为甘草总黄酮抗炎的活性成分[[I9]甘草总皂昔能显著降低LPS诱导的RAW264. 7细胞NO } ILK及肿瘤坏死因子二(TNF})的释放，并通过抑制磷脂酶Az ( PLAz )酶活性及COX}表达而降低前列腺素E2 ( PGEz)的合成。
3甘草抗抑郁的研究和应用
虽然甘草在实验研究中对于抑郁症动物模型在行为学和生化指标上都有很好的治疗效果，但临床上一般不单独使用甘草对抑郁症患者进行治疗而多以复方配伍给药。
3. 1甘草在抗抑郁中药复方中的构成比例通过查阅近年来有关中药复方治疗抑郁症的研究，总结出中药甘草在其处方配伍中的应用。见表1
绝大多数治疗抑郁症的中药处方中都含有甘草，以甘麦大枣汤尤为典型，说明中药甘草在治疗抑郁症方面的确有很好的作用。
3. 2实验研究 柴胡疏肝散(柴胡、陈皮、香附、川芍、白芍、甘草)可以提高抑郁大鼠海马组织的单胺类神经递质5HT、 NE和DA的含量，高剂量组改善明显，其抗抑郁效果与西药氟西汀类似。酸枣仁汤(酸枣仁、甘草、知母、获等、川芍)可以显著改善漫性应激大鼠的兴趣丧失、活动能力下降等精神运动性抑郁症状，抗抑郁作用可能与增加脑内单胺类神经递质含量有关。逍遥散(柴胡、当归、白芍、白术、获等、生姜、薄荷、炙甘草)能提高抑郁模型动物海马、皮质、血清中神经递质水平;对模型大鼠海马与皮质部位表达水平有提高趋势，对表达水平有抑制趋势，其中逍遥散7.5 g/kg剂量显著提高皮质部位表达水平。
3. 3临床应用 在临床上，抑郁症主要分为青少年抑郁症、产后抑郁症、更年期抑郁症、术后抑郁症以及老年抑郁症。冯振宇等应用加味甘麦大枣汤(甘草、小麦、大枣)治疗43例女性更年期抑郁症，痊愈2例、显著进步24例、进步11例、无效6例，显效率为88. 4%。许蕾[25]观察六君子汤(人参、白术、获等、甘草、陈皮、半夏)合半夏厚朴汤治疗29例胃癌术后抑郁症患者，痊愈0例、显著进步6例、进步15例、无效8例，显效率为72. 4 % o冯光明等Cz}l用逍遥散治疗62例抑郁症患者，58例有效例中患者经过8周治疗，痊愈38例、显著进步14例、进步4例、无效2例，显效率为90%。
4结语
中药甘草最早见于《神农本草经》，一直沿用至今，它的作用还在被人们不断的挖掘。甘草中的有效成分包括黄酮类、三菇类、多糖等，药理研究主要集中在甘草酸、甘草次酸、总黄酮、单种黄酮及多糖等化合物回。在治疗抑郁症方面，甘草总黄酮以及甘草昔为主要的活性物质，甘草主要抗抑郁机制涉及调节单胺类递质及其受体;调节HPA轴;抗自由基;保护神经元细胞;抗炎症细胞因子等作用，见图1。甘草除了抗抑郁作用外还具有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、镇咳、抗疟、抗氧化、抗癌、免疫调解、降糖和抗血小板凝集等作用，临床上多用于保肝治肝、抗菌抗病毒、抗炎抗过敏、治疗心血管病肾病等方面。虽然中药甘草在绝大多数治疗抑郁症的中药复方中处于佐使药的地位且用量较小，但这不能说明中药甘草对于治疗抑郁症的治疗可有可无，甘麦大枣汤就是一个很好的佐证。
