Cancer Cell：5000种药物测试，旧药改造助力白血病治疗
蒙特利尔大学免疫与癌症研究所发现了参与抗白血病药物作用的分子过程，在对肿瘤学的核心原则提出质疑的同时，也为近期有效治疗方法的发展带来了希望。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.003
急性髓（细胞）性白血病(AML)是一种起源于血液干细胞的癌症，常见于成人，是最致命的白血病。即使在接受化疗和骨髓移植后，具有某些遗传特征的个体的预期寿命也不到三年。
蒙特利尔大学免疫与癌症研究所(IRIC)干细胞分子遗传学研究中心的首席研究员Guy Sauvageau博士牵头，对AML展开研究，企图寻找更有效的治疗方式。
5000种药物测试
在发现新的治疗方法之前，Sauvageau博士和他的团队首先面临着一项艰巨的任务：识别与AML的相关基因。他们与魁北克白血病细胞库的研究人员合作，对近700名AML患者的基因组进行测序。随后，他们通过体外培养细胞的方式测试了大约5000种药物对这些患者的各种类型的AML的作用效果。
Sauvageau解释说：“了解AML和淋巴细胞性白血病都是大约20种不同基因‘疾病’的组合，这一点很重要。我们所说的‘白血病’实际上是由这些‘疾病’引起的一组综合症状。因此，我们必须对这5000种药物进行AML几种亚型的测试，以便将每种药物的效果与特定基因联系起来。”
测试的药物并非专门用于治疗白血病，而是一系列用于治疗其它人类疾病的代表性药物。研究人员同时对携带AML相关基因的小鼠细胞和人类细胞进行了测试。通过基因测序揭示每种药物对不同AML亚型的起效情况，从而为更有效的药物组合提供更深入的见解。
根据测试结果，Sauvageau博士和他的团队确定了几种分子的联合作用可以对不同的AML亚型产生互补作用，从而获得更有效的治疗方案。
Mubritinib：一种很有前途的药物
其中一款药物——Mubritinib（木利替尼），调节细胞代谢的蛋白激酶抑制剂，最初为治疗乳腺癌而开发的，表现出特别的前景。Sauvageau解释说：“我们观察到，Mubritinib对某些AML亚型有治疗作用，而这些亚型的有效治疗方法很少。”
随后IRIC对Mubritinib进行了改造并申请ZL。目前，一家大型制药公司与IRIC签署了一项协议取得开发权限，并组织了一个专项研究小组，旨在加速AML的临床试验。
重温瓦尔堡效应
在研究Mubritinib作用模式背后的电化学过程时，Sauvageau博士的团队偶然有了另一个意外发现。他们观察到Mubritinib通过阻止肿瘤细胞的氧化磷酸化（OXPHOS），即氧合作用，导致AML亚型中癌细胞的死亡。
Sauvageau博士解释说：“我们一直认为，不论什么类型的癌症，肿瘤细胞不存在OXPHOS作用，而是在缺氧的情况下也能产生大部分能量。然而，我们的研究表明，OXPHOS存在于某些癌细胞中，这些细胞利用这个过程产生能量并增殖。如果OXPHOS被阻断，它们就会死亡。
这一发现再一次向 “瓦尔堡效应”(Warburg effect)提出挑战。瓦尔堡效应被认为是肿瘤学的一个基本原理，以其发现者和诺贝尔医学奖得主Otto Warburg命名的瓦尔堡效应，假定癌细胞在不使用氧气的情况下通过分解葡萄糖(糖酵解)来产生能量，这是癌症的一个关键特征。
Sauvageau对未来非常乐观。他相信基于这项研究的新药将在未来两到三年内进入市场。
参考资料：
[1] Major breakthrough in the treatment of leukemia
[2] Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia
