关于疼痛和抑郁共患机制的研究进展
目前，全世界至少有3.2亿人口正在受到慢性疼痛的折磨。这些患者伴随睡眠障碍、焦虑和抑郁等情绪障碍，严重影响患者的生活质量。急性疼痛有积极的作用，警告机体组织器官可能有潜在的危险。然而在有中枢机制参与的慢性疼痛中，疼痛的持续存在却超越了它的生物有效性，并使患者的生存质量大打折扣。
抑郁是伴随无价值感、决策能力受损和欣快感消失的一种情绪障碍，并伴有躯体方面的特征，如体重下降、疲劳感、睡眠障碍和疼痛等。抑郁症是全球排名第一的疾病负担（KesslerRC等.2007）。预计到2020年，抑郁症会越居世界残疾病的第二位（EmanuelAM等.2001）。Matthew Bair等进行的流行病学调查显示，在疼痛诊疗场所中，慢性疼痛患者伴发重度抑郁的平均发生率在52%，而在初级诊疗场所中，抑郁症患者伴发疼痛的平均发生率为65%。
疼痛和抑郁常常相互伴随，相互影响。慢性疼痛可引发各种躯体与精神紧张，增加罹患抑郁的风险，而抑郁障碍伴随的躯体症状中也以疼痛症状为主。虽然临床上抗抑郁药和镇痛药已用于治疗慢性疼痛和抑郁共患的患者，但只有40%～60%的患者疼痛和抑郁得到了缓解。本文首次系统回顾了两者共病的解剖学及分子学机制，帮助患者得到疾病的早期预防和治疗，也为科研人员开发出兼具镇痛和抗抑郁作用，而副作用少的新药打下理论基础。
1.涉及疼痛和情绪的大脑构造
疼痛和抑郁涉及到许多大脑区域。这些大脑区域除了拥有相邻的解剖学位置外，还在二者的发生发展中被共同激活。疼痛信号经过脊髓-丘脑束投射到丘脑和顶叶皮层。通过丘脑投射到杏仁核、岛叶、腹侧纹状体、海马以及前额叶皮层。这些传导通路参与了痛知觉的情感组成以及抑郁的病理生理学。而痛知觉由辨识部分（丘脑皮质）和情感部分（丘脑边缘系统）两部分组成。PittingerC等进行的动物实验研究发现，慢性疼痛与慢性应激有着相同的结果：表现为海马的萎缩、杏仁核的增生、前额叶皮质中神经胶质的减少以及途径腹侧背盖区到伏状核（奖赏系统）的多巴胺投射系统功能的失调。
有趣的是，VidebechP等在而抑郁症模型动物中也发现了类似的改变。在一项对于抑郁患者进行疼痛刺激后研究其脑血流量改变的实验中发现：在抗抑郁药物治疗之前，疼痛刺激主要激活包括杏仁核和前扣带皮层在内的边缘系统以及前额叶皮层，这些区域主要参与疼痛的情感，动机维度和认知维度。而在抗抑郁治疗之后，只有与认知相关的内侧前额叶被激活。说明抑郁患者中枢对疼痛的调控涉及边缘系统的疼痛情绪维度以及疼痛辨别等认知维度。而正常状况下，疼痛主要涉及认知维度的激活（Graff-Guerrero等，2008）。以上研究进一步说明了，疼痛和抑郁并非单纯的因果单线关系，而是受到以上区域共同的复杂调控的。
（1）岛叶
岛叶皮层是参与疼痛感知及喜好记忆的重要前脑结构。一项神经影像学Meta分析发现：对于健康人给予疼痛刺激后，其背侧岛叶被重复激活，并且沿着它的边界分布着多个独立的疼痛相关区域，其中与疼痛关联最大的就是中脑背侧和后侧岛叶。并且在抑郁症患者中，情感峰值也转向了岛叶的背侧，而此区域正是健康人躯体疼痛的相关区域。说明了岛叶在疼痛以及抑郁中均发挥了关键性作用。
（2）前额叶皮层
在情绪的产生过程中，前额叶皮层被激活。前额叶皮层拥有如工作、记忆、计划以及判断力等执行功能。在啮齿类动物的抑郁模型中，其前额叶皮层的突触可塑性蛋白显著降低。NakamuraH等研究发现，海马CA1区向前额叶皮层的投射通路参与了机体的学习以及记忆，并且在抑郁模型中前额叶皮层神经元发生了长时程突触可塑性改变。在疼痛的产生过程中，前额叶皮层同样发挥了重要作用。有研究发现，大鼠前额叶皮层背内侧灰质结构的改变参与了疼痛的应答过程，比如疼痛相关体验的产生以及上行-下行镇痛信号的传导（Pleger等，2014）。
（3）前扣带回
前扣带回在情感的评价中起着重要的作用。有研究发现，前扣带回与很多大脑结构相联系，它们有着心境重调等功能，而这些功能在抑郁症患者中都被阻碍（George Alexopoulos等，2008）。也有研究发现，在啮齿类动物的模型中，其前扣带回的喙部针对抑郁做出了调整。BravoL等研究则发现，在疼痛和抑郁共患模型大鼠中，其细胞外信号调节激酶磷酸化/激活活动增强，并且该组大鼠前扣带回内的神经元密度降低（BravoL等，2012）。研究亦证实了如下猜想，即中枢神经系统可消极地影响疼痛的情绪体验，并且正是由于前扣带回的损害，因此在慢性疼痛的状况下，抑郁将导致疼痛的情感维度的功能的异常。
（4）伏状核
最新研究表明，伏状核在慢性疼痛抑郁样行为的产生中也具有重要作用。具体机制为：在两种不同的慢性疼痛模型大鼠中，情绪的低落均需要伏状核中棘神经元的甘丙肽受体-1触发的抑制（Schwartz N等，2014）。也有研究表明，慢性疼痛会选择性的降低伏状核突触中谷氨酸APMA型受体A1亚基的水平，而这种受体是大脑奖赏系统的关键组成部分。这些伏状核中的钙渗透AMPA受体的药理性封锁会增加疼痛相关的抑郁行为。向伏状核输注钙渗透AMPA受体增效剂可以显著减少疼痛相关的抑郁行为。以上结果均表明，伏状核中钙渗透AMPA受体途经参与了疼痛相关抑郁的调节（NGofferY等，2013）。
同时人类尸检报告表明，在接受标准抗抑郁药物治疗的受试者中，其大脑伏状核内锚定单胺类系统的RGS4表达是急剧上升的。而针对缺乏G蛋白4信号（伏状核内特定区域敲除）的小鼠的行为学研究，证实了此区域内的G蛋白4信号，确实具有抗抑郁样和止痛样作用。以上研究均表明，伏状核作为新型研究热点，在疼痛和抑郁发生发展中也扮演了重要的角色。
（5）杏仁核
杏仁核在与情感事件相关的记忆形成及储存中发挥重要作用。杏仁核参与了情绪紊乱、恐惧以及疼痛的情感形成过程，而在抑郁症患者中，此种过程被阻碍。同时，杏仁核是开启和关闭疼痛的中继站，在啮齿类动物疼痛模型研究中，证实了杏仁核在痛知觉的形成中扮演着重要的角色。并且最新文献报道，杏仁核正是疼痛持久存在的潜在结构基础，证据包括损害杏仁核基底外侧区域可阻碍神经病理性疼痛中疼痛的慢性化发展，并且只有在疼痛的早期，杏仁核偏侧区的病变才可以阻碍疼痛的持久发展。同时证实杏仁核相关负面情绪以及疼痛相关记忆都可能促进慢性疼痛的发生发生。因此，在疼痛和抑郁的交互中，我们有理由认为，杏仁核在疼痛以及特征性抑郁的产生过程中均起到关键的作用。
（6）海马
在情绪的调控以及情景记忆的形成及激活中，海马都扮演着重要的角色。有研究发现，在啮齿类动物慢性疼痛模型中，其海马不管是从形态学还是从微观基因的表达上都发生了改变。同样地，在啮齿类动物慢性压力模型中，也可以观察到海马亚区突触形态的改变，表现为CA3区锥体细胞的萎缩与数目的减少，齿状回颗粒细胞增生的抑制，并且伴有学习、记忆和情绪反应的缺陷等。
最新研究亦发现，慢性疼痛可以导致大鼠抑郁样行为的产生并且上调其双侧海马内的吲哚胺1（IDO1）。IDO1的上调将导致犬尿素/色氨酸比率的上调以及降低双侧海马内5-HT/色氨酸比率。MutsoAA等研究也发现，神经病理性疼痛模型大鼠表现出加剧的抑郁样行为，伴随其海马内细胞外信号调节激酶的减少以及磷酸化过程的减弱，神经再生的减少以及发生短期的突触可塑性改变。
2.疼痛和抑郁之间共同的神经生物学通路
抑郁和疼痛的共存，可以被共同的神经生物学通路以及生理学背景所解释。其中涉及到最多的神经生物学通路就是HPA轴，而神经递质如谷氨酸、P物质、5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、脑源性神经营养因子、细胞因子、催产素等也都在慢性疼痛和抑郁中被激活。
（1）HPA轴当机体遭受压力或者发生抑郁时，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴就会被激活。HPA轴的作用包括整合疼痛、记忆以及情绪体验。在脑区中，海马以及杏仁核无疑是调控HPA轴活性的最重要的两部分。有研究表明，下丘脑神经元可分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRF），海马对此过程施加抑制作用，而杏仁核则对此过程施加促进作用。
生理水平下，增加的糖皮质激素能够加强海马对于HPA轴的抑制作用。然而长期压力下，高水平的糖皮质激素对于HPA轴的负反馈调节机制将被中断，引起HPA轴的适应不良，表现为HPA轴的异常和过度激活。同时，糖皮质激素水平的增加不仅仅损害了海马内的神经元，也减少了神经的再生。而对于疼痛患者，慢性疼痛作为一种持续的压力源，导致机体处于应激状态，血糖的升高导致了糖皮质激素受体的脱敏，从而中断了其对HPA轴的负反馈调节。由此可见，HPA轴功能的紊乱也可能是抑郁和疼痛共病性的原因之一。
（2）边缘系统
有研究表明，边缘系统在急性疼痛相关行为性抑郁中发挥了键的作用，而具体机制可能是通过抑制中脑边缘系统多巴胺释放的抑制所介导的（LeitlMD等,2014）。然而RouwetteT等的研究则发现，神经病变可导致边缘系统前脑内CRF释放的增加，对比于急性疼痛的应答主要作用于下丘脑室旁核以及中脑投射系统，慢性疼痛的产生并不是经由HPA轴或者中脑投射系统，而是通过边缘系统中具有核心作用的CRF产生的。
（3）褪黑素能系统
最新研究表明，中枢褪黑素能系统在疼痛和抑郁的共病机制中可能发挥了重要的作用。和正常的Wistar大鼠相比，有着抑郁倾向的大鼠表现为血浆褪黑素水平的低下，褪黑素MT1受体数量的下调以及同侧三叉神经尾亚核内NMDA受体NR1亚单位的上调。这些结果表明了大鼠颞下颌关节炎症引起的机械痛痛觉过敏和抑郁样行为的产生是相互促进的，并且揭示了通过调控NMDA受体的表达及激活途径，可能正是褪黑素能系统在疼痛和抑郁中发挥作用的机制。
3.疼痛和抑郁之间共同的神经化学物质
（1）单胺类物质
5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）均参与了抑郁症的发生。NE通路主要涉及抑郁的情绪，如冷漠、兴趣缺失、睡眠规律紊乱、精力缺失、认知功能障碍等，5-HT系统则主要影响睡眠和性行为。两个系统都参与了众多的机体功能，如睡眠、情绪及应激反应。NE主要参与动机而5-HT主要参与行动。5-HT和NE同时是大脑和髓质镇痛系统的一部分。
5-HT和去甲肾上腺素下传通路调控着痛知觉的形成。这些参与疼痛下传的5-HT神经元位于中缝核区域，同时NE神经元位于蓝斑区域。两种通路都通过下传通路投射到脊髓背角，在那里它们表现出抑制性影响。然而在正常情况下，这些抑制性的影响是非常温和的，只有在遭受急性压力的情况下它们才会完全表现出对疼痛刺激的感知。除了这些下传通路，5-HT和NE神经元还投射到许多的大脑区域并且参与到情绪，运动，情感，认知以及许多其它功能的调控。
这些上传投射通路的功能异常可能是引起典型抑郁症状的原因，并且抗抑郁药物促进了这些投射通路。因此，中缝核以及蓝斑处的5-HT和NE神经元分别与疼痛和抑郁症状有着直接的联系，因此他们的调节异常可能会引发和加强疼痛和抑郁中的任何一种，或者同时加强。
有研究表明，早期运用破坏去甲肾上腺素能神经末梢的神经毒素处理大鼠后，吗啡及血清素5-HT受体配体的镇痛作用减弱，证实了在内源性的镇痛系统中，NE和5-HT表现为协同作用。RouwetteT等研究表明杏仁核内源性CRF分泌的增加可导致痛觉过敏，进一步间接证实了NE的水平与疼痛发生发展具有重要关系。而在疼痛和抑郁共患中，选择性增加中枢神经系统内NE的水平对于此类患者疗效较好。
有越来越多的证据表明，2倍有效剂量的抗抑郁药（选择性NE再摄取抑制剂SNRIs）对抑郁症患者的疼痛症状具有缓解作用。在它们当中，SNRIs（杜洛西丁、阿普唑仑、米氨平、米那普仑），四环类抗抑郁药以及单胺氧化酶抑制剂都被推荐使用（FishbainDA等，2009）。此类物质可能正是通过对NE衍生物以及髓质中5-HT通路的竞争作用达到镇痛效果，具体机制可能为阻碍上升的疼痛信号（前痛物质如谷氨酸盐以及P物质的阻滞）。
（2）细胞因子
在慢性疼痛和抑郁的发生过程中，有越来越多的证据表明免疫激活也参与其中，主要表现为细胞因子水平的增加。细胞因子是由细胞分泌释放的小分子蛋白并且在细胞之间起着信息交流的作用，比如白细胞介素（IL-2，IL-6），肿瘤坏死因子（TNF-alpha）等。此外，细胞因子能够激活CRF，引起血清中糖皮质激素水平的异常增加，导致其对HPA轴的负反馈机制被中断。
在疼痛的产生及传导中，细胞因子具有重要的作用。研究表明，细胞外半胱天冬酶-6正是通过小胶质细胞分泌的TNF-α来驱动小鼠产生炎性疼痛。同时有研究表明，通过降低HSV介导的TNF-α受体抑制神经免疫反应，可减轻糖尿病性神经病大鼠的疼痛。外周性神经损害可导致脑内细胞因子的表达增加，进而导致了抑郁样行为的产生。此外，应激可以通过提升IL-1的表达来促进神经损伤后抑郁样症状的产生（Norman GJ等，2010）。同时有研究表明，IL-1β在疼痛后抑郁样行为的产生中也发挥着重要的作用。
（3）神经营养因子
在啮齿类动物慢性疼痛模型中，相较于海马中神经营养因子（BDNF）水平的降低，脊髓背角神经节中的BDNF含量似乎是升高了，并且在神经损伤后会诱发去甲肾上腺素的爆发（Hayashida等，2008）。经历过神经损伤刺激后的大鼠，其持续的BDNF释放会加快外周神经的再生，并且减少潜在的神经疾病的发生。对于啮齿类动物在疼痛刺激前预先给予抗抑郁药物丙咪嗪，可以有效抑制海马以及背角神经节中BDNF基因水平表达的改变，并且疼痛刺激后不需给予显著的行为镇痛。
在相同的啮齿类动物身上预先给予镇痛药吲哚美辛，仅仅只能逆转脊髓中BDNF的上调，并不能影响海马中BDNF的表达。但是此种做法却可以降低外周的痛觉过敏。上述结论的研究者总结说，不管是镇痛药还是抗抑郁药物，单独应用都不能完全防止持续性疼痛诱发的行为学和分子学影响。
最新研究表明，甲基儿茶酚胺（4-MC）能有效防止前扣带回中BDNF及TRKB（酪氨酸激酶受体B）相关性信号传导的紊乱所致的慢性疼痛及抑郁样症状。此研究进一步说明，在情绪调节网络中，BDNF的缺失连同于细胞外信号调节激酶的激活，与慢性疼痛中抑郁样症状的产生密切相关。
4.结论
总的来说，疼痛和抑郁的病理生理学机制有着许多的重叠。它们之间的关系并非简单的线性关系,而是相互影响、相互作用的复杂环性关系。经验性证据表明在疼痛和抑郁的发生发展中，涉及到了共同的大脑结构，相同的神经环路以及激活了相同的神经化学物质。因此解释了为何大多数抗抑郁药物具有显著的镇痛作用，而部分镇痛药也能显著改善患者的抑郁情绪。疼痛和抑郁的共患降低了易感人群的整体疗效，使得他们必须接受更久的治疗，忍受更严重的症状，并且其得到完全缓解的可能性降低。因此，对于疼痛和抑郁共患的易感患者，成功识别以及综合治疗是非常必要的。
往期研究主要着重于5-HT和NE通路，而新近研究表明细胞因子所涉及到的免疫异常激活以及神经营养因子缺失连同的酪氨酸激酶受体B相关性信号传导的紊乱也密切参与了疼痛和抑郁的发生发展，因此未来研究可以以此作为靶点开发新药。此外，脑区中的杏仁核以及前扣带回往往被认为是参与疼痛和抑郁共患的重要脑区，而新近研究表明脑区中的伏状核以及海马同样参与了疼痛和抑郁的共患，因此针对伏状核以及海马的研究可以作为我们未来研究疼痛和抑郁共患的新方向。
