背根神经节参与疼痛机制研究进展
背根神经节（DRG）属外周感觉神经节，背根神经节神经元是躯干、四肢痛觉的初级传入神经元，具有传输和调节机体感觉、接受和传导伤害性感受的功能。痛觉产生过程中，背根神经节作为痛觉传入的初级神经元，在疼痛机制中发挥重要作用，主要表达于背根神经节神经元，与疼痛机制密切相关的离子通道及其受体是实现背根神经节靶向镇痛的关键。
背根神经节在疼痛机制中的作用和疼痛治疗始终是疼痛领域的研究重点，本文拟就背根神经节参与疼痛机制的研究进展进行综述。
1.背根神经节神经元钠离子通道
背根神经节神经元表达多种离子通道或受体，可能具有以下功能。（1）转导：表达于背根神经节神经元末梢区域的将伤害性刺激转导为电冲动的瞬时型感受器电位通道、钠离子通道、酸敏感离子通道、ATP敏感离子通道受体。（2）传导：钠离子和钾离子通道参与动作电位的传递。（3）调控突触传递：表达于脊髓背角初级传入突触前末梢的电压门控性钙离子通道（VGCC）和谷氨酸受体（GluR）调节神经递质的释放。神经损伤后，损伤和未损伤的背根神经节神经元均表现为兴奋性增高和异位放电，这种异常的自发性放电可能与神经损伤引起的背根神经节神经元电压门控性钠离子通道（VGSC）分布、密度和功能改变有关。
近年研究显示，多种电压门控性钠离子通道表达于背根神经节的伤害性感受神经元，其中与疼痛机制密切相关的主要是Nav1.7和Nav1.8钠离子通道（以下简称Nav1.7和Nav1.8通道）。
（1）Nav1.7通道：Nav1.7通道在痛觉产生过程中发挥重要作用，Navl.7通道是河豚毒素敏感（TTX⁃S）的快电流钠离子通道，表达于背根神经节，主要集中于小直径C纤维和小神经元，亦可见于大神经元及其纤维，具有再激活、慢失活的动力学特征，可以在阈下刺激下允许钠离子持续内流，这种阈下钠离子电流可以增强神经元去极化，即将最初的疼痛电信号扩大，继而激活附近的Nav1.8通道，引起快速的内向电流，从而形成动作电位的主体部分，而Nav1.8通道激活参与炎症性疼痛和神经病理性疼痛外周敏化的形成。研究显示，编码Navl.7通道的SCN9A 基因缺失可以导致痛觉缺失，表明Navl.7通道是存在于人类痛觉相关神经纤维上的具有关键作用的钠离子通道。编码人类Nav1.7通道的SCN9A 基因功能增强型突变导致原发性红斑性肢痛症（PE），编码Nav1.7通道的SCN9A 基因功能缺失型突变导致无痛症，编码Nav1.7通道的SCN9A 基因与原发性红斑性肢痛症和阵发性剧痛症（PEPD）等关系密切。Pan等制备癌性疼痛大鼠模型，发现背根神经节Navl.7通道表达下调。
（2）Nav1.8通道：Nav1.8通道是河豚毒素不敏感（TTX⁃R）的钠离子通道，高度表达于背根神经节小直径C纤维神经元，亦可见于中直径Aδ纤维和大直径Aβ纤维，较少表达于心脏和中枢神经系统。Nav1.8通道激活参与炎症性疼痛和神经病理性疼痛外周敏化的形成，动物实验显示，炎症性疼痛和神经病理性疼痛大鼠模型Nav1.8通道表达显著上调。
在骨癌痛发生机制中，炎症性疼痛和神经病理性疼痛因素可能复合存在。动物实验显示，骨癌痛模型大鼠背根神经节Navl.8通道表达水平显著升高。杨林林的研究显示，糖尿病机械性痛（DMA）模型大鼠背根神经节Nav1.7和Nav1.8通道表达水平均升高，且与疼痛相关，提示电压门控性钠离子通道Nav1.7和Nav1.8参与糖尿病痛性神经病（DPN）的发生；进一步观察显示，糖尿病机械性痛模型大鼠疼痛发展过程中以电压门控性钠离子通道表达变化为主，表现为Nav1.7通道持续表达上调而Nav1.8通道持续表达下调，且与疼痛显著相关，提示电压门控性钠离子通道Nav1.7和Nav1.8在糖尿病机械性痛的维持阶段发挥重要作用。目前对电压门控性钠离子通道Nav1.6 和Nav1.9的研究相对较少。
Nav1.9通道不仅分布于背根神经节，在海马组织亦较活跃，且该通道在记录电流时常迅速消失。Nav1.9通道表达于小直径C纤维和中直径Aδ纤维，其表达缺失的转基因小鼠对甲醛、卡拉胶、前列腺素E2诱发的炎症性痛觉过敏的敏感性降低，但在神经病理性疼痛动物模型中未见行为学改变，提示Nav1.9通道在炎症性疼痛中发挥重要作用，但对神经损伤导致的神经病理性疼痛影响较小。
Hockley等认为，Nav1.9通道可能与内脏痛相关。Nav1.6通道是河豚毒素敏感的钠离子通道，在中枢和周围神经系统均有表达。范之丹等采用Walker256乳腺癌细胞制备大鼠胫骨骨癌痛模型，发现其背根神经节Nav1.6通道表达水平升高，提示Nav1.6通道可能参与骨癌痛的发生。
2.背根神经节胶质细胞
背根神经节的胶质细胞主要是卫星胶质细胞（sGCs），具有星形胶质细胞和小胶质细胞的部分特点，是周围神经系统的重要胶质细胞，广泛分布于背根神经节和三叉神经节。数个卫星胶质细胞通过缝隙连接（GJ）相互联系，包绕于1或2个神经元周围，与神经元共同组成1 个功能相对独立的结构单位。卫星胶质细胞之间的缝隙连接及其本身表达的钾离子通道对神经元周围环境的维持具有重要作用。
卫星胶质细胞还表达多种神经递质受体，共同参与卫星胶质细胞与神经元之间的信号转导，从而影响神经元的兴奋性。背根神经节的卫星胶质细胞对多种神经递质敏感。一氧化氮（NO）是神经元向卫星胶质细胞转导的重要化学信号，背根神经节的神经元型一氧化氮合酶（nNOS）可以催化神经元中精氨酸合成一氧化氮，后者被神经元释放至卫星胶质细胞，激活鸟苷酸环化酶，催化环鸟苷酸（cGMP）的生成。
神经损伤动物模型显示，神经元的神经元型一氧化氮合酶表达上调，使卫星胶质细胞环鸟苷酸生成增加，从而导致慢性疼痛，故推测神经元型一氧化氮合酶抑制剂可以减轻疼痛。参与伤害性感受的卫星胶质细胞的一氧化氮/环鸟苷酸途径是背根神经节中最重要的信号转导途径之一。神经细胞体外实验显示，环鸟苷酸对神经元具有保护作用；而在体实验显示，神经损伤后一氧化氮可以抑制细胞凋亡过程中的相关酶活性，从而有利于神经元存活，但是环鸟苷酸的确切作用机制目前尚不完全清楚，可能涉及卫星胶质细胞与神经元之间的信号转导。2016年，焦晓翠和张海林的动物实验显示，大鼠背根神经节的卫星胶质细胞存在容积激活的氯离子通道，并发现该通道激活依赖于细胞内钙离子。
3.背根神经节炎症反应
背根神经节神经元对急性炎性因子存在应答反应，多项研究证实，腰腿痛等神经根性疼痛存在炎症反应机制或免疫反应机制。背根神经节局部炎症反应（localized inflammation of the DRG）大鼠模型将免疫激活物酵母聚糖作用于L4和L5背根神经节，导致强烈、长时程机械性痛觉过敏和异常性疼痛，证实炎症反应对神经元的重要影响。背根神经节局部炎症反应可以模拟某些特定的慢性疼痛如带状疱疹后神经痛（PHN）和腰椎间盘破裂导致的腰背痛。
炎症反应是大多数疼痛模型的组成部分，包括基于神经损伤的疼痛模型。通过背根神经节局部炎症反应模型可以研究在无神经损伤的情况下背根神经节炎症反应的影响，从而排除神经损伤可能导致的炎症反应的影响。背根神经节炎症反应在炎症性疼痛和神经病理性疼痛的发展过程中具有重要作用。
水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染或复发致背根神经节及其相应分布区皮肤炎症反应时，可以导致带状疱疹神经痛和带状疱疹后神经痛；背根神经节或脊神经根暴露于髓核释放的具有免疫源性和化学源性物质而发生炎症反应时，可以导致神经根病；外周神经损伤或背根神经节损伤时，背根神经节中存在神经损伤导致的免疫反应或炎症反应。
外周神经损伤动物模型显示，巨噬细胞自血液聚集到损伤的神经和背根神经节，大量聚集的巨噬细胞可以清除变性的轴突，对轴突再生发挥重要作用。背根神经节炎症反应中，除巨噬细胞浸润外，还可见卫星胶质细胞环绕感觉神经元胞体增生，并对胶质纤维酸性蛋白（GFAP）具有免疫反应。综上所述，背根神经节在疼痛的发生、发展与维持中发挥重要作用，其中，背根神经节的神经元钠离子通道和胶质细胞均参与背根神经节的疼痛机制，此外，背根神经节的炎症反应和交感神经机制也在一定程度上参与背根神经节的疼痛机制。
