李斌团队在MedComm介绍肿瘤新生抗原反应性T细胞
癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质很有可能会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。这些能激活免疫系统（能被免疫细胞所识别）的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质（异常抗原），就是肿瘤新生抗原(neoantigen)。肿瘤新生抗原反应性T细胞（neoantigen-reactive T cell, NRT)可以识别这些肿瘤特异性抗原，从而产生免疫杀伤反应，达到清除肿瘤的作用。当前关于NRT治疗的研究正逐渐兴起，构建靶向个体化肿瘤新生抗原NRT的方法越来越多，全面理解NRT设计构建的流程将有助于开发更好的抗肿瘤策略，扩展临床应用。
上海交通大学医学院李斌教授团队在Wiley发行的MedComm发表综述，总结了新生抗原的筛选思路、靶向肿瘤的NRT构建策略新进展以及面临的挑战，分析了当前NRT疗法的局限性，并讨论了一些潜在的发展方向[1]。本文通讯作者为上海交通大学李斌教授和李扬扬博士，第一作者为上海交通大学朱一成，钱友坤和李知乐也参与完成该项工作。
NRT作为靶向肿瘤细胞的工程化细胞，具有特异性高，针对实体肿瘤效果好，副作用小等特点[2]。近期的一些临床研究已经展现了NRT富有希望的治疗效果。NRTs疗法的重点在于个性化筛选构建特异性T细胞。作者概述了NRT开发的关键步骤。通过获取病人肿瘤和血液样本，可以进行测序鉴定肿瘤基因中的突变（图1），利用生物信息学平台分析预测潜在的新生抗原。然后采用串联基因、长肽段或多聚体等方式呈递新抗原。基于新近提出的T-scan系统，SABRs或者信息搭载型多聚体等策略，进行抗原-T细胞匹配，最后验证相匹配T细胞的免疫效应，从而筛选出靶向肿瘤的杀伤性T细胞（图2）。
图1 Basic approaches and the latest progress in identifying neoantigens
图2 Various approaches applied to select activated T cells
考虑到肿瘤微环境的复杂性，作者总结了数个关于细胞扩增前功能优化策略的研究进展（图3）。如4-1BB双特异性抗体、IL-2及IL-2受体合成对等，这些改造手段能够增强T细胞所需的共刺激信号及细胞因子，增强NRT抗癌效果的同时减少其副反应。并且依赖体内特殊的信号分子及T细胞上的相应受体，可以使NRT更好地定位并浸润肿瘤灶。此外，免疫抑制状态的肿瘤微环境可以通过多种方式克服，包括CRISPR/Cas9敲除T细胞免疫检查点基因，调节微环境Treg细胞抑制作用等。作者还展示了纳米递药技术，其可以利用微环境的特殊理化条件，在肿瘤组织释放免疫刺激分子，在缓解免疫抑制的同时避免了全身性副作用。
图3 Implementing different potential strategies to strengthen the effect of NRT cell immunotherapy
然而由于实体肿瘤异质性，T细胞-抗原交叉反应性等限制，NRT疗法仍存在诸多不良反应[3]。结合既往其他免疫细胞疗法的临床试验证据，作者简述了NRT治疗可能引起的细胞因子风暴，脱靶毒性等严重不良事件，并介绍了受控型T细胞改造策略。
最后，作者讨论了在合成生物学、多组学、交叉科学发展的背景下，新生抗原反应性T细胞开发的潜在方向，展示了这一逐步兴起的免疫治疗手段重要的临床应用价值和广阔的发展前景。
参考文献：
[1] Zhu Y, Qian Y, Li Z, Li Y, Li B. Neoantigen-reactive T cell: An emerging role in adoptive cellular immunotherapy. MedComm. 2020；1-14. https://doi.org/10.1002/mco2.41
[2] Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015；348(6230):62‐68.
[3] Yamamoto TN, Kishton RJ, Restifo NP. Developing neoantigen‐targeted T cell‐based treatments for solid tumors. Nat Med. 2019；25(10):1488‐1499.
通讯作者简介
李斌，二级研究员，博士生导师，上海交通大学特聘教授，上海市免疫学研究所科研副所长，国家自然科学基金委杰青获得者，上海市领军人才。担任中国细胞生物学学会科学普及工作委员会主任委员&免疫细胞生物学分会副会长、欧美同学会上海生物医药分会副会长，现任European Journal of Immunology执行编委会成员。长期从事免疫调节及重大免疫相关疾病如自身免疫病、过敏性疾病及恶性肿瘤相关基础及临床应用研究。2009年回国以来，在国际学术刊物如IMMUNITY、PNAS、NAT COMMS、J BIOL CHEM、J IMMUNOL等发表通讯及共同通讯作者60余篇，曾获国家科技进步二等奖（2018）等奖励。
