STEMI非梗死相关病变介入治疗的思考
一、前言
急性心肌梗死（AMI）心血管死亡的主要原因，在AMI患者中合并多只血管病变（MVD）的占患者总数的40％[1]。既往的研究显示MVD与高龄、 糖尿病、肾病、低左室射血分数同为急性心肌梗死的独立危险因素[2,3]。直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者 的首选治疗方案，相对于静脉内溶栓治疗可以显著降低患者的死亡率[4,5]AMI合并MVD病人直接PCI成功率和预后均较差，针对此类非罪犯病变，是根 据指南要求药物保守治疗还是常规的进行血运重建是临床上常见的两难抉择[6]，如何为此类患者制定一个优化的治疗方案是摆在心内科临床医生面前亟待解决的 问题。
二、正文
1999年美国心脏病学会公布的AMI患者冠脉血运重建治疗指南中提出急诊直接PCI开通罪犯病变的指导意见，但并未对非梗死相关动脉 （Non－IRA）的处理给予明确指导[7]。心肌梗死合并多支血管病变可以显著增加患者的心血管事件发生率，对于非梗死相关病变介入治疗的 “whether”和“when”的讨论由来已久。早在2002年Hanratty等人就在他们的研究中指出[8]，STEMI急性期交感神经过度兴奋似 的血液中儿茶酚胺含量激增，冠脉动脉痉挛使得非梗死相关动脉的狭窄程度往往被夸大，急诊PCI同期完成非梗死相关动脉介入治疗有可能使1/5的相关患者遭 受不必要的介入治疗。2004年Corpus等[9]的一项包括820例STEMI直接PCI患者的研究显示，急诊PCI时同时常规行非梗死相关动脉介入 治疗有增加急性心肌再梗死和主要不良心脑血管事件（MACCE）的趋势；同年HELP－AMI研究[10]发现急诊开通罪犯血管后直接行非梗死相关动脉介 入不能显著降低再次支架的风险。但2008年Qarawani等[11]的研究结果显示，STEMI多支病变患者急诊冠脉介入治疗后直接行非梗死相关动脉 介入治疗可以有效降低住院期间主要不良心血管事件（MACE）发生率，并降低院内再发心肌梗死和心力衰竭的风险。2010年的NY－PCIRS研究 [12]分析了纽约州冠状动脉介入治疗报告系统（PCIRS）的4024例STEMI合并MVD患者，指出无论心肌梗死急性期或分阶段行非梗死相关动脉 PCI，都能明显降低患者的病死率并使患者获得心血管远期收益（＞12个月）。2013年发表于新英格兰杂志的一项多中心研究[13]将急诊开通罪犯病变 的STEMI患者随机分为两组，一组随即开通狭窄程度＞50％的非梗死相关动脉（预防性PCI组），另一组开通罪犯病变后终止手术（非预防性PCI组）， 随后的介入治疗仅实施于有明确缺血证据的难治性心绞痛患者（充分药物治疗后仍反复发作心绞痛），考虑到参与实验患者的安全因素这项实验被提前终止（非预防 性PCI组事件发生率高达23％，远高于预防性PCI组的9％），随后的结果显示，预防性PCI可以显著降低全因死亡、心源性死亡、非致死性心肌梗死和难 治性心绞痛的发生，但也因为该实验的提前结束，使得有人认为这项研究的结论有可能被高估了。另一项随机临床研究[14]将2061例多支病变的STEMI 患者根据非梗死相关动脉治疗策略分为仅罪犯血管治疗组、急诊同时PCI组和在院期间分阶段PCI组，其结果显示仅开通罪犯病变的患者近期、远期预后均较 差，但急诊PCI同时开通非梗死相关动脉会增加患者近期（＜30天）死亡率，削弱急诊PCI的近期获益（HR：2.58， 95％CI：1.06~6.26，P=0.03），但对比远期获益无差别（HR：1.08，95％CI：0.64~1.82，P=0.76），这项研究表 明，选择恰当的时机进行非梗死相关动脉的介入治疗可能是决定患者受益的重要因素之一。在激烈的讨论声中，2013年ACC出台了当年的急性心肌梗死指南 [15]，该指南不支持急诊PCI同时开通非梗死相关动脉（推荐等级Ⅲ），但推荐有自发性心肌缺血症状的患者在住院期间择期行非梗死相关动脉介入治疗，对 于没有自发性缺血症状但存在较高的缺血风险的患者可以考虑住院期间择期行非梗死相关动脉介入治疗。针对2013年指南给出的相对保守的治疗策略，2015 年Bangalore等人对之前的5项随机临床研究进行了系统回顾和Meta分析[16]，这些研究中共包含1165名受试者，回顾分析结果示：无论择期 或急诊开通非梗死相关动脉，相对于仅开通罪犯病变均可以显著降低MACE（主要原因是减少了再次介入治疗），然而受限于此次分析的样本量没有在降低死亡和 心肌再梗死方面发现明确证据。2017年的另一项涵盖10项临床研究2285例患者的Meta分析对急性心肌梗死非梗死相关动脉介入治疗的时机进行了分析 [17]，研究者将非梗死相关动脉病变的处理时机进行以下分组：（1）急诊直接冠脉介入治疗同时处理非梗死相关病变；（2）住院期间阶段性处理非梗死相关 病变；（3）出院后择期处理非梗死相关病变；（4）仅处理梗死相关病变，分析结果显示，无论选择何种时机开通非梗死相关动脉MACE均有显著下降（仍然与 减少再次介入治疗有关），这项分析仍然没有发现CR带来的全因死亡率和心肌再梗死方面获益的明确证据。通过上述研究不难看出，非梗死相关动脉介入治疗的 MACE降低主要源于减少了随访期间非梗死相关动脉的介入治疗，然而在上述临床试验的设计中，非梗死相关动脉的手术与否更多是由所在分组治疗策略决定而非 由冠脉病变本身决定，可能不适合作为此类临床试验的终点事件。
心功能受损、心源性休克是急性心肌梗死导致死亡的主要原因，在非随机临床研究中，STEMI合并心源性休克的的完全血运重建是一个热点领域，目前数据 较少且富有争议。SCULPRIT－SHOCK[18]研究第一个以多支血管病变STEMI合并心源性休克的患者作为研究对象，该研究随机纳入了706例 急性心肌梗死后心源性休克病人，根据其非梗死相关动脉处理策略分为择期非梗死相关动脉介入组（择期组）和急诊非梗死相关动脉介入组（急诊组），经过30天 的随访发现，急诊组患者严重肾功能不全（需肾移植）发生率较择期组显著升高，择期组患者病死率相对更低，研究者认为，急诊冠脉介入治疗同时处理非梗死相关 动脉增加了造影剂用量，延长了手术时间同时增加了心肾负担，使心、肾功能进一步受损从而导致了这一不良结局。
2017年欧洲心血管学会颁布的心肌梗死指南总结了之前的临床研究，指出对非梗死相关动脉的介入治疗和完全血运重建可以改善患者的临床结局，但缺少明 确的证据证明急诊罪犯病变介入治疗后即刻开通非梗死相关动脉可以改善患者预后。[19]。随后的一项大规模多中心随机临床研究填补了这一空白[20]， COMPLETE研究入选了来自160个分中心的4041名STEMI患者，所有入选患者均合并非梗死相关动脉病变（冠脉造影证实狭窄程度≥70％，或狭 窄程度50－69％且FFR≤0.8）成功开通罪犯病变后根据是否分期行非梗死相关动脉完全血运重建分组，完全血运重建组中90.1％患者残余 SYNTAX评分为0分，既无明显残余冠脉病变。历经3年的随访、分析发现，完全血运重建组新发心肌梗死发生率显著低于非完全血运重建组（5.4％ vs 7.9％；HR 0.68，95％ CI 0.53–0.86），心血管死亡亦有所下降，但无显著性差异（2.9％ vs 3.2％），次要终点包括心血管死亡、心肌梗死和因缺血导致的再次介入治疗在两组中发生率分别为8.9％（完全血运重建组）和16.7％（非完全血运重建 组）（HR 0.51，95％ CI 0.43–0.61，P＜0.001），且完全血运重建不增加不良事件发生率（严重出血事件、卒中、支架内血栓和造影剂肾病）。研究进一步分析了心梗住院 期间和出院后择期完全血运重建治疗对患者获益的影响，显示上述两种手术时机在患者的心血管受益上没有差异，该研究结果进一步佐证了2017年ESC指南对 STEMI非梗死相关动脉的介入治疗意见。
随着多项临床研究的开展，非梗死相关动脉介入治疗“whether”和“when”的争论结果逐渐明朗，不过临床工作中所面对的“真实世界”中的疾病 往往更加复杂，目前冠状动脉造影仍然是大多数心血管介入医生介入心目中介入治疗的“金标准”，但随着新技术的开展和进步，更为可靠的量化指标使得靠肉眼和 经验评估的冠脉造影不再是介入治疗的最可靠标准[21]。面对非梗死相关动脉这块“烫手的山药”COMPLETE研究提出了一个可能的量化方案——直接 PCI后采用冠状动脉血流储备积分（FFR）评估非梗死相关动脉血流储备能力，这种新技术的加入可能使非梗死相关动脉的介入治疗更加精准、安全。
之前的研究表明，冠脉血流储备分数（FFR）指导下的稳定型心绞痛的冠脉介入治疗较单纯药物治疗可以显著的降低此类患者发生严重心脏缺血事件的发生 [22]，对中等严重程度的冠状动脉病变的介入治疗也可以提供有意义的指导 [23]。一项涵盖4个前瞻性研究和3个回顾性研究的Meta分析结果表明[24]，在FFR指导下的冠脉介入治疗可以显著降低PCI术后的心血管死亡、 急性心肌梗死和靶血管再次血运重建。2017年的一项发表在新英格兰杂志上的前瞻性、多中心随机临床研究[25]指出了FFR在非梗死相关动脉介入治疗指 征选择上的优势，研究者将急诊成功开通梗死相关动脉的885例STEMI合并非梗死相关动脉病变（非梗死相关动脉病变狭窄程度＞50％）的患者以1:2比 例随机分组，295名患者行FFR后根据FFR值分期行非梗死相关动脉介入治疗，590名患者接受FFR检查但不行非梗死相关动脉介入治疗，结果显示在 FFR指导下行非梗死相关动脉治疗的患者1年主要心脑血管事件发生率显著低于另一组（8％ vs 21％；hazard ratio，0.35；95％ confidence interval[CI]，0.22 to 0.55；P＜0.001），其中死亡（1.4％ vs. 1.7％；hazard ratio，0.80；95％ CI，0.25 to 2.56），心肌梗死（2.4％ vs. 4.7％；hazard ratio，0.50；95％ CI，0.22 to 1.13），血运重建（6.1％ vs. 17.5％；hazard ratio，0.32；95％ CI，0.20 to 0.54），卒中（0 vs. 0.7％），值得一提的是，该研究采取了盲法设计，单纯罪犯病变急诊介入治疗组患者的FFR值不告知术者和患者，且该组患者45天内的非梗死相关动脉血运 重建不归类为终点事件，使得试验结果更为可信。同样DANAMI－3—PRIMULTI研究[26]结果也表明了FFR指导下的非梗死相关动脉介入治疗可 以显著降低患者病死率和主要心脑血管事件发生率。但急诊介入治疗过程中应用FFR也存在弊端，比如延长操作事件，增加患者的经济负担，尤其是FFR操作过 程中需要冠脉内注射腺苷，有导致患者一过性血压下降的风险，近些年随着对冠状动脉病变功能学评价认识的提高，一些基于FFR的其他冠状动脉功能学评价方法 如瞬时无波形比值（intanstaneous wave－free ratio，iFR）、静息Pd/Pa、对比剂FFR及冠状动脉CT血管成像FFR也在不断涌现。iFR是在不使用血管扩张剂的情况下进行冠状动脉功能学 评价，可缩短操作时间，避免药物不良反应，拓宽适用人群，已有临床研究显示[27]iFR和FFR评估非梗死相关动脉血流储备准确性相同，在倡导精准医 疗、微创医疗的未来可能发挥举足轻重的作用。
三、结语
非梗死相关病变存在于近乎半数的STEMI患者中，不同于其他危险因素，这是一个看得见并且可以通过介入治疗扼杀在摇篮中的潜在“罪犯病变”，关于它 “做与不做”、“什么时候做”争论的答案正在逐渐揭晓，分阶段的完全血运重建治疗有可能是未来此类病变的治疗趋势，新技术的引入使得非梗死相关动脉的介入 治疗更为精准、安全、高效，未来还需要更多的大规模随机临床试验对文中的手术策略进行评估和佐证。
参考文献：略
