吡非尼酮治疗结缔组织病相关肺间质病变病例分析
肺脏是结缔组织病(CTD)较常累及的器官，呼吸道、间质、肺泡、血管、胸膜及膈肌均可受累。肺间质病变(ILD)是其重要的病变类型。结缔组织病相关肺间质病变(CTD-ILD)常见的病理类型为非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常型间质性肺炎(UIP)、淋巴细胞性间质性肺炎及机化性肺炎等。对糖皮质激素(以下简称“激素”)及免疫抑制剂治疗有效的CTD-ILD患者预后相对较好，生存时间更长。一部分CTD-ILD患者可从激素和免疫抑制剂治疗中获益;但仍有相当比例的患者对免疫抑制治疗反应欠佳，ILD持续进展，肺功能随之进行性恶化，并最终导致呼吸衰竭，危及生命。目前对于此部分患者，尚缺乏有确切证据的治疗药物。吡非尼酮是一种新型小分子药物，具有抗纤维化及抗炎作用。最新的2015年美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科协会(ALAT)关于特发性肺纤维化(IPF)的治疗指南中有条件推荐应用吡非尼酮治疗IPF。吡非尼酮的常见不良反应为胃肠道不适及光敏性皮疹，但大多可被患者接受，很少导致用药终止。2014年日本学者报道5例硬皮病相关ILD的患者应用吡非尼酮后肺功能获得改善，为吡非尼酮在CTD-ILD的应用带来希望。本文报道北京协和医院收治的3例应用吡非尼酮治疗CTD-ILD的病例资料，并对文献中的类似病例进行汇总分析，初步探讨吡非尼酮治疗CTD-ILD的安全性及疗效。
对象与方法
对象：收集2013年1月至2016年8月在北京协和医院风湿免疫科门诊吡非尼酮治疗CTD-ILD患者。以“吡非尼酮”“结缔组织病”“系统性硬化症”“多肌炎”“皮肌炎”“干燥综合征”“系统性红斑狼疮”“未分化结缔组织病”“肺间质病变”“间质性肺炎”等为主题词检索CNKI、CBM、万方、维普等中文数据库，以“pirfenidone”“connectivetissuedisease”“systemicsclerosis”“Sjogren'ssyndrome”“polymyositis”“dermatomyositis”“systemiclupuserythematosus”“un-differentiatedconnectivetissuedisease”等为主题词检索PubMed、Embase等外文数据库，收集吡非尼酮治疗CTD-ILD患者。
诊断方法
CTD诊断参照符合国际通用的风湿病协会制定的各类风湿病分类标准，包括干燥综合征(SS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎/皮肌炎(DM)、无肌病皮肌炎、系统性硬化症(SSc)等，未分化结缔组织病(UCTD)参照1998年Mosca提出的分类标准。ILD诊断:有咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛及气促等呼吸道表现;肺功能提示为限制性通气功能障碍、弥散功能降低;高分辨率CT检查显示毛玻璃样、网格样、蜂窝样、纤维条索状影及囊性变等，肺活体组织检查，病理学表现符合2002年ATS/ERS制定的7种病理学表现。收集临床资料:包括性别、年龄、CTD病种、CTD病程、ILD种类、ILD病程、吸烟与否、激素和免疫抑制剂治疗方案;疗效评价指标:包括呼吸困难症状改善情况、高分辨率CT表现、肺功能指标［用力肺活量(FVC)%、肺一氧化碳弥散量(DLco)%、肺总容量(TLC)%、病情转归;安全性指标:不良事件等。
统计学处理：使用SPSS19.0软件分析。连续变量采用均数±标准差或中位数(最小值，最大值)表示;分类变量采用例(百分数)表示，进行描述性统计。
结果
临床资料除北京协和医院吡非尼酮治疗CTD-ILD的3例病例外，收集文献报道类似病例40例，共收集病例数为43例，其中13例为病例报告，30例为开放标签的前瞻性研究病例。其中，女性29例(67.4%)，平均年龄约为49.7岁。CTD病种主要为DM31例(72.1%)、SSc9例(20.9%)、SS1例、SLE1例、UCTD1例。CTD病程8个月至21年不等。在影像学资料完整的12例患者中，UIP4例(33.3%)，NSIP8例(66.7%)。43例患者中有6例未经过任何激素及免疫抑制剂治疗，1例只接受过激素治疗，其余均接受过激素及免疫抑制剂联合治疗，常用免疫抑制剂分别为环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、硫唑嘌呤及雷公藤多苷片等。
疗效评价
呼吸困难:本文3例患者(病例1～3)中，UCTD-ILD患者经过1个月治疗，其呼吸困难症状缓解，之后病情平稳。而SLE-ILD经过约19个月治疗症状无恶化。SS-ILD患者经过约15个月的治疗症状缓解。Miura等报道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)，经过3个月的治疗，3例呼吸困难缓解，2例无变化。Udwadia等报道的病例(病例11)经过20个月的治疗，患者的6min步行距离由开始时的200m增加至300m。Huang报道经过吡非尼酮3个月的治疗，患者(病例12)呼吸困难症状改善，且治疗6个月后，病情依然稳定。高分辨率CT表现:本文3例患者(病例1～3)中，UCTD-ILD患者经过12个月治疗，胸部高分辨率CT示双肺间质纤维化大致稳定，左下肺较前略有加重。而SLE-ILD经过约17个月治疗，双肺间质病变基本稳定。SS-ILD患者经过约15个月的治疗，双肺间质纤维化大致稳定，毛玻璃样改变较前减少。Miura等报道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)经过3个月的治疗，2例毛玻璃样改变缓解。Huang等报道的患者(病例12)经过吡非尼酮3个月的治疗，其高分辨率CT中的网格影和毛玻璃影缓解，且治疗6个月后，病情依然稳定。肺功能指标:本文病例1～3经吡非尼酮治疗后，肺功能指标(FVC%、DLco%、TLC%)恶化程度得到一定的控制。吡非尼酮治疗后，Miura等报道的病例(病例6～10)肺功能指标较治疗前明显改善。Udwadia等(病例11)、Nagai等(病例4～5)报道的病例肺功能指标(FVC%、DLco%、TLC%)恶化程度较前改善。病情转归:Li等报道的无肌病皮肌炎相关肺间质病变(CABM-ILD)吡非尼酮治疗组(病例14～43)中，全因死亡率为36.7%，相对于对照组(51.9%)，虽无统计学差异，但有下降趋势。其他病例报道，包括本文报道的病例，截至报道时，均存活且在持续随访中。
安全性评价
本文1例患者(病例1)服用吡非尼酮后出现皮肤瘙痒，坚持服用后此症状消失。吡非尼酮加量至600mg3次/d时，患者出现腹泻。将吡非尼酮剂量减至300mg3次/d，腹泻停止，皮疹亦减轻。3例患者(病例1～3)均未出现光过敏等不良反应。Miura等报道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)中，1例在服用吡非尼酮个1个月后出现胃灼热的症状，减量至400mg3次/d后缓解。Li等报道的30例CABM-ILD患者(病例14～43)中，经加用吡非尼酮治疗后，30%的患者出现肝酶升高，13.3%的患者出现胃肠道反应。3例患者因为不良反应(肝酶升高、皮疹、腹泻)而停药。
讨论
CTD-ILD在诊断、评估、治疗策略及预后等方面，与IPF都存在显著差异。例如，PANTHER研究显示激素、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸的联合治疗方案反而增加了IPF患者的死亡率和住院率;而众多证据显示，对于CTD-ILD，采用激素及免疫抑制剂治疗则能取得一定疗效。因此，对于早期CTD-ILD，目前强调首先采用激素联合免疫抑制剂治疗。但仍有相当一部分CTD-ILD患者，对免疫抑制剂治疗反应欠佳，肺功能进行性恶化，甚至发生呼吸衰竭，进而死亡。这是目前CTD-ILD治疗的难点。另一方面，在发病机制和临床表现上，CTD-ILD与IPF具有一定程度的相似性。CTD在早期往往先经历局部组织免疫异常，导致炎症损伤，最终将启动进入纤维化过程，表现为大量致纤维化细胞因子和趋化因子如基质金属蛋白酶、转化生长因子-β1(TGF-β1)等的分泌和激活，导致成纤维细胞活化和肌纤维母细胞聚集，进而导致组织纤维化的发生。吡非尼酮(甲苯吡啶酮)化学名为5-甲基-1苯基-2(1H)-吡啶酮，相对分子质量185220，是一种新型的具有抗纤维化作用的小分子化合物。多项Ⅲ期临床研究证实了吡非尼酮治疗IPF的有效性及安全性，其中样本量最大的ASCEND研究(555例)显示:与安慰剂组相比，应用吡非尼酮组患者肺功能指标(FVC%)恶化或死亡的发生率显著下降;合并ASCEND研究及CAPACITY研究的数据显示，IPF患者在持续接受2年的吡非尼酮治疗后，死亡风险可降低38%(P=0.0515)。因此，欧美、日本等国已经批准吡非尼酮用于治疗轻中度IPF患者。从药理作用机制上看，吡非尼酮可以抑制TGF-β1、血小板源生长因子(PDGF)等的表达，减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生成，同时可以减少细胞外基质沉积，抑制肺成纤维细胞的有丝分裂，阻止成纤维细胞增殖，抑制胶原纤维Ⅰ和Ⅲ的表达，并促进胶原降解。同时，吡非尼酮具有抗炎作用，降低脂多糖等前炎症因子的表达，可直接减少脂质过氧化所产生的自由基，从而降低血管通透性，减少中性粒细胞募集和炎症细胞聚集等，最终阻断炎症对纤维化的启动作用。因此对于传统免疫抑制剂治疗疗效欠佳且肺功能进行性恶化的CTD-ILD患者，加用吡非尼酮可能使患者获益，值得探索。
本文总结的43例CTD-ILD患者中，女性占67.4%，CTD主要为DM和SSc，ILD类型主要为UIP/NSIP。在所有病例报道中，绝大部分患者均经过激素及免疫抑制剂治疗，并加用吡非尼酮治疗。在资料完整的病例报道中，部分患者的呼吸困难症状有一定改善，肺功能指标也有一定程度改善，高分辨率CT表现似有一定缓解，患者病情控制尚可。各病例疗效差异的潜在影响因素可能为:引起ILD的基础CTD不同，其病理机制有差异，可能影响其治疗反应;患者的基础情况差异，包括年龄、基础肺功能差等，对于肺功能状态严重低下者，吡非尼酮的作用可能十分有限;ILD的类型不同，富细胞型NSIP对于激素及免疫抑制治疗反应较好，而纤维型NSIP及UIP则相对较差。
综上，吡非尼酮治疗CTD-ILD似有一定疗效，但尚需要根据患者具体情况个体化治疗。吡非尼酮的常见不良反应为胃肠道不适及光敏性皮疹，但很少会导致用药终止。王红梅等进行的一项关于吡非尼酮治疗IPF研究的系统评价显示，吡非尼酮组较安慰剂组不良反应发生率无统计学差异，但应注意光过敏的发生。本文总结的病例中，CABM-ILD患者经治疗后，出现一定程度肝酶升高、胃肠道反应。本文报道的3例患者中仅有1例诉有轻微胃肠道反应、皮疹，未出现光过敏，提示吡非尼酮用于长期治疗CTD-ILD具有较好的安全性。本文只是对现有病例的汇总分析，可能存在发表偏倚、数据不详实等不足，需审慎评价目前的结果。鉴于目前缺乏充分的循证医学证据支持吡非尼酮在CTD-ILD的应用，需要临床进一步积累资料，进行严格设计的随机双盲对照研究证实吡非尼酮对于CTD-ILD治疗的有效性和安全性。
