中欧专家共议稳定性冠心病治疗
从2013ESC稳定性冠心病指南看代谢治疗
讲者：Pinto教授
2013ESC新指南更新要点
新版指南的更新主要体现在三方面：①强调影像诊断的重要意义，对负荷影像的使用做了Ⅰ类推荐；②对药物治疗策略进行了简化，将缓解心绞痛的药物分为一线用药和二线用药，β受体阻滞剂和钙拮抗剂（CCB）作为一线药物，其他包括长效硝酸酯、伊伐布雷定、曲美他嗪等药物都作为二线药物，在一线药物的基础上使用二线药物；③建议对血运重建患者进行谨慎评估，多学科团队多角度共同评估。特别值得一提的是，Pinto教授强调，在某些特定情况下，二线治疗药物（如代谢药物）可与一线药物联合使用或直接作为一线药物使用（图）。
新指南稳定性冠状动脉疾病疾病定义更新
大量研究证实，冠脉狭窄和心肌缺血之间并没有必然联系，所以新指南使用包含多种缺血原因的“稳定性冠状动脉疾病”疾病定义替代之前只关注大冠脉狭窄的“心绞痛”定义。2002年发表于《美国心脏病杂志》的一项研究显示，冠脉直径的狭窄程度与血流储备分数（FFR）之间并不存在线性关系。另外一项研究结果表明，很多患者在FFR<0.8的情况下，不存在明显的管腔狭窄。反之，来自尸检的数据证实，很多没有缺血性心脏病的患者存在明显的冠脉狭窄。心肌缺血存在多种病因，因此，需要多靶点共同干预才能使患者更早、更多的获益。
心肌缺血的本质：心肌能量**失衡
随着临床研究的发展，人们发现微循环障碍、血栓、内皮功能损伤等都会导致心肌缺血，然而这些病因都将通向心肌细胞能量代谢异常这一最终环节，导致心肌能量**失衡。因此，要改善心肌缺血症状，应提高心肌细胞能量供给、减少能量消耗，而不仅是改善冠脉狭窄或血流动力学参数。
新指南肯定曲美他嗪改善心肌细胞能量代谢的抗心绞痛疗效
曲美他嗪是通过调节心肌细胞能量代谢发挥疗效的抗心绞痛药物。一项纳入218项临床研究、19028例患者的荟萃分析结果表明，曲美他嗪与其他传统抗心绞痛药物的疗效没有显著性差异。TRIMPOLⅡ研究结果表明，曲美他嗪联合美托洛尔治疗与单用美托洛尔相比显著改善运动负荷和心绞痛的症状。另一项研究结果则显示，曲美他嗪可改善糖尿病患者的无症状心肌缺血。此外，大量临床证据证实曲美他嗪能够显著改善心肌缺血患者预后。发表于《心脏》杂志的一项纳入955例心肌缺血患者的临床研究结果显示，曲美他嗪可使患者左心射血分数提高7.5%.最近发表的一项研究则显示，曲美他嗪可使慢性心衰患者全因死亡率降低11.5%（P=0.015），心血管死亡率降低8.5%（P=0.05）。长期数据表明，曲美他嗪可显著提高心梗后患者6年生存率（P<0.05）（ESC2012壁报）。
Pinto教授最后表示，旨在考察曲美他嗪对冠状动脉介入术后患者预后硬终点改善作用的国际多中心大型临床研究ATPCI正在进行，其结果值得期待。
曲美他嗪缓释片：改善心肌缺血，降低清晨风险
讲者：张福春教授
清晨心肌缺血与传统药物的局限性
心绞痛的发作有明显的昼夜节律，多项研究表明，6时——12时是心脏缺血事件的频发期。这与该时段交感神经系统活动增加、肾素-血管紧张素系统激活、血浆皮质醇水平、血管内皮功能及血小板功能改变等因素有关。传统抗心绞痛药物长效硝酸酯存在“清晨空窗期”,药效无法覆盖24小时，因此，即使服用此类传统抗心绞痛药物的患者也存在清晨心绞痛发作高风险，可以说，传统药物对清晨心绞痛的控制还不能令人满意。
心脏代谢治疗方兴未艾
流行病学调查发现，高海拔地区居民较一般人群冠心病发病率及死亡风险低，有学者认为这与该特殊地理环境中的居民心肌出现适应性代谢改变相关，提出代谢性心肌保护的概念，即优化能量代谢是心肌维持正常功能的保护性因素。
曲美他嗪缓释片：抗清晨心肌缺血疗效更强
被誉为“世界心脏代谢研究之父”的必应（Bing）教授在1959年首次发现曲美他嗪抑制游离脂肪酸代谢的作用机制。时至今日，曲美他嗪仍然是获得多国指南一致推荐的抗心绞痛代谢类药物，在我国临床也得到了广泛使用。有研究结果表明，曲美他嗪缓释片（35mgbid）较普通剂型提高药物谷浓度31%,75%最大血浆浓度时间（T75）长达11小时，较普通剂型增加175%,按每日2次服药计算，75%最大曲美他嗪血浆浓度基本覆盖全天24小时，可填补清晨心绞痛的治疗空窗期。
1项纳入223例稳定性心绞痛患者的随机、双盲、安慰剂对照临床研究表明，阿替洛尔联合曲美他嗪缓释片较联合安慰剂显著提高清晨谷浓度时间段心肌缺血阈值（P=0.005）和运动耐量（P<0.05）。
曲美他嗪缓释片：优化冠心病治疗的新选择
纳入244例稳定性心绞痛患者的中国注册研究在阿替洛尔的基础上随机给予患者单硝酸异山梨酯20mgbid或曲美他嗪缓释片35mgbid,治疗8周。结果表明，在非劣效性检验中，曲美他嗪降低每周心绞痛发作次数不劣于单硝酸异山梨酯；优效性检验证实曲美他嗪明显优于单硝酸异山梨酯（P=0.019）。一项纳入279例稳定性心绞痛患者的前瞻性研究中，所有受试者接受包括曲美他嗪普通片在内的联合抗心绞痛治疗但仍无法控制症状，改用曲美他嗪缓释片治疗3个月后，每周心绞痛发作次数及硝酸甘油用量均显著降低（P<0.01）。
曲美他嗪不断积累的临床证据已经形成了从抗心绞痛到抗心肌缺血到改善左心室功能，再到提高运动耐量的“证据链”.而曲美他嗪缓释片由于提升了药物谷浓度，抗心肌缺血疗效较普通片有了进一步加强。
现场问答
Q1:曲美他嗪的临床证据很充分，作用机制也是明确的，为什么没有被推荐为一线治疗药物？
Pinto教授：现有证据还不足以支持曲美他嗪成为一线药物，特别是改善预后方面的证据还不完善。新版指南也强调，冠状动脉疾病存在多种病因，包括大冠脉狭窄、微血管病变、冠脉痉挛等，从多个靶点共同干预可能给患者带来更多获益。因此，指南同时指出，对于部分患者，二线药物可直接与一线药物联合使用。此外，旨在观察曲美他嗪改善预后疗效的国际多中心大型临床研究——ATPCI研究正在进行，如结果证实曲美他嗪可有效改善预后，则其未来可能会被作为一线推荐。
Q2:曲美他嗪是否可以长期使用？
Pinto教授：由于血管病变的持续进展，即使没有明显缺血症状或者大血管狭窄的患者仍会存在某种程度的心肌缺血，因此，为改善缺血情况应长期使用曲美他嗪，随访5年的研究数据也证实了这一点。另外，已有初步证据显示曲美他嗪有改善患者预后的趋势，这也是长期用药需要考虑的。
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