冠心病心脏康复国内外研究与应用
随着社会生产生活方式的深刻变化和人口老龄化的加速，我国心血管病流行趋势明显加速，发病率持续上升。目前，心血管病死亡率占城乡居民总死亡原因的首 位，农村为45.50％，城市为43.16％。据2018年调查结果显示，中国城市和农村居民冠心病死亡率继续保持2012年以来的上升趋势，农村地区冠 心病死亡率上升趋势明显[1]。全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）研究数据表明，冠心病患者出院后6个月内死亡、卒中和再住院率高达25％，4年累 积病死率高达22.6％，而且死亡患者中有50％死于再发心肌梗死。即使存活，30％的冠心病患者活动受限，30％的患者无法正常工作，45％的患者存在 焦虑抑郁[2]。冠心病的本质是一种生活方式病，大量冠心病患者单纯药物及介入或搭桥手术治疗并不能完全解决冠心病患者的根本问题。近50年的大量临床实 践证明，心脏康复（CR）是心血管疾病稳定期的最佳治疗模式。
心脏康复是以医学整体评估为基础，联合相关药物、生活方式等干预措施，为患者提供生理、心理和社会的全面、全程的康复治疗和疾病管理，包括药物处方、 运动处方、心理处方、营养处方、戒烟睡眠处方等综合干预方案。目前，欧洲和美国的心血管疾病二级预防指南均强调身体活动或运动的价值，建议临床医师不仅要 给患者提供药物处方，同时应提供运动处方、心理和营养干预等。近年，中国学者对冠心病的心脏康复/二级预防也逐渐受到高度重视，先后出台多个相关指南及专 家共识，对我国冠心病患者的心脏康复起了积极的推动作用。本文就国内外冠心病心脏康复的机制、康复新技术及模式的最新研究进展进行综述，为临床冠心病心脏 康复提供理论基础。
一、冠心病心脏康复机制研究的进展
心脏康复的获益已被国际认可，ESC近日发表的心脏康复研究的最新进展（CROS－II）中，证实了心脏综合康复在治疗冠心病患者中的有效性[3]。 冠心病患者进行心脏康复后死亡率下降20％－30％，几乎所有冠心病患者无论是稳定型心绞痛、急性冠脉综合征或冠状动脉血运重建术后患者均可从心脏康复中 获益[4]。运动康复是心脏康复的核心内容，能使冠心病患者获益最大化，其机制可能与以下方面有关：
（一）抗炎作用
动脉粥样硬化（AS）是一种炎症性疾病，冠状动脉局部或全身的炎症反应在冠心病的发生、发展中起着重要作用。久坐不动的生活方式、慢性炎症和白细胞增 多会增加AS，哈佛大学2019年的一项基础研究[5]显示运动可以保护患有AS的小鼠和人类免受慢性白细胞增多的影响，但不会损害机体的紧急造血功能。 运动减少脂肪组织中瘦素的产生，增强瘦素受体阳性骨髓基质细胞中促进造血的静息因子，通过调节造血干细胞和祖细胞（HSPC）生态位，减少炎症白细胞的造 血输出，从而减少炎症细胞的产生和心血管炎症。C反应蛋白（CRP）是慢性全身炎症的标志物，被用于心血管疾病的风险评估，一项纳入83个随机和非随机对 照试验的Meta分析[6]表明，无论年龄或性别，炎症因子CRP水平的下降均与运动训练相关，运动训练在降低BMI的同时，可显著降低 CRP（ES=0.38，95％ CI 0.26－0.50），而在没有减轻体重的情况下，CRP也有显著改善（ES=0.19，95％ CI 0.10－0.28；p＜0.001）。Sallam等研究[7]显示，规律的有氧运动可减轻全身炎症标志物CRP、IL－6、TNF－a、可溶性肿瘤坏 死因子受体l（sTNFRl）和可溶性肿瘤坏死因子受体2（sTNFR2）的水平，促进抗炎因子如IL－10、IL－12、IL－4和TNF－β1的产 生。
为确定早期适度运动是否对心肌梗死炎症反应有有益影响，2019年细胞生物学杂志发表的一项研究[8]评估了炎性细胞的特征，包括促炎性细胞，即 CD45+白细胞和CD68+巨噬细胞（M1巨噬细胞），以及抗炎性细胞，即梗死区中的CD206+巨噬细胞和CD163+巨噬细胞（M2巨噬细胞）。结 果显示运动组梗死区CD45+白细胞和CD68+巨噬细胞浸润密度明显低于不运动组，与久坐组相比，早期中度运动组在梗死区CD206+巨噬细胞和 CD163+巨噬细胞浸润密度明显增加（P＜0.05）。研究还证实了iRNA－mRNA整合IPA对TGFB1调控网络的抑制是心肌梗死中早期中度运动 介导的心肌纤维化改善和心室结构重构的主要潜在机制，最后结论指出早期适度运动可抑制心肌梗死时炎症反应，通过改善炎症和心室重构促进心肌梗死的愈合。
（二）改善内皮功能，促进血管新生
运动对血管内皮细胞有直接的影响，通过释放舒张因子和收缩因子调节血管紧张度，还可以刺激冠状动脉微循环小动脉口径增大。Guo等所做系统综述[9] 显示，心脏运动康复训练可保护人体血管内皮功能，减缓AS斑块形成速度，而且运动能使血管分支末端产生非常明显的适应性改变，使毛细血管密度显著增加，还 可改变冠状动脉血管反应，对α－肾上腺素能受体的反应明显减弱，也能改变冠脉血管舒缩控制过程[10]。另一方面，运动可通过血管内皮细胞生长因子 （VEGF）、血管内皮祖细胞、成纤维细胞生长因子（FGF）、内源性舒血管因子等促进侧支循环形成，增加毛细血管密度[11]，改善缺血区血流灌注。
（三）抗氧化、调节自主神经系统及免疫功能
研究证明适当的有氧运动可以提高人体内的超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽氧化酶（GPX）以清除机体产生的活化氧，使线粒体产生适应性改变，包括 线粒体体积、数量、活性增加，提高氧化磷酸化效率,增强抗氧化酶活性，保护机体免受氧化损伤[12]。心脏康复锻炼对于冠心病患者自主神经系统的调节功能 有显著的改善作用[13]，运动可以反射性提高脑皮层和下丘脑的活性，使交感神经和迷走神经处于一个协调状态，加强植物神经对心脏功能的调节作用 [14]。冠心病患者存在细胞免疫功能低下及CD4+、CD8+细胞功能失衡，体液免疫功能亢进，这与冠心病的病理基础冠状动脉粥样硬化的发生、发展及斑 块的稳定有关。冠心病运动疗法的研究[15]显示，运动后免疫因子CD3+、CD4+、CD4+/CD8+有所升高，CD8+和CD16+56+降低。 CD3+细胞能传递T细受体、抗原信息及T细胞活化信号，并激活T细胞；CD4+细胞具有抗原辅助、诱导细胞免疫和体液免疫应答等功能；CD8+是与 CD4+细胞作用相反的T细胞，CD4+/CD8+能够显示出CD4+和CD8+之间的平衡状态。运动康复对机体的强烈刺激可使机体产生免疫应答和免疫适 应性反应，神经系统、内分泌系统与免疫系统通过完整的环路共同调节机体的免疫功能处于平衡状态。运动对机体的免疫调节作用有助于缓解和抑制免疫介导的心血 管损伤，提高疾病康复期的生活质量和生存率。
（四）改善血流动力学
通过运动锻炼，冠心病患者静息心率下降，活动后心率上升，使冠心病患者延缓出现运动禁止症状，心肺机能提高以及心率变异性提高。有氧运动能够促进心脏 血管侧枝循环形成，改善内皮功能，提高冠脉血流量，增加冠状动脉血流灌注，增加心脏小血管腔横切面积和密度[16]，增加心肌收缩力和肌肉对氧气的利用 率，提高冠状动脉血管调节能力，减轻冠脉缺血情况，运动还可加快血液循环，调节血压，降低血管阻力，改善心脏射血功能。运动训练对急性心肌梗死的缺血再灌 注损伤有心脏保护作用，对心肌梗死小鼠进行3周的游泳训练，结果显示运动训练可减弱急性期心肌细胞的自嗜和凋亡，缩小心肌梗死面积，并改善心肌糖脂代谢， 增加线粒体生物合成，从而改善心肌的供氧[17]。
（五）其他
心脏康复可改善冠心病患者血压、血糖、血脂、吸烟、肥胖等危险因素，研究[18]显示心脏运动康复训练可以延迟多元醇通路的激活,减少患者体内的晚期 糖基化及非酶糖基化的终末产物、蛋白激酶C及炎症递质等产物，降低2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，增强患者的糖脂代谢，改善冠心病合并糖尿病患者血糖、血脂 等生化指标[19]。2020年巴西发表的一个纵向干预研究[20]，代谢综合征患者接受了20次有氧和抗阻运动的心脏康复计划以及生活方式改变的教育计 划，并随访1年，结果显示CR对体重控制、降低总胆固醇和甘油三酯，对降低急性心血管不良事件和改善远期预后都有积极的影响。
二、冠心病心脏康复新技术研究的进展
以运动训练为基础的心脏康复是提高冠心病患者有氧运动能力、代谢参数、肌力、生活质量和生存率的安全干预措施。运动是心脏康复的重要内容，运动处方是 在个体化原则指导下，根据心肺运动试验及对患者病情的精准评估、通过各种运动器械或操作使患者合理运动的康复方案，而运动形式及强度成为了现今关注的问 题。
（一）生理性缺血训练（physical ischemic training，PIT）
PIT是近年来提出的运动康复治疗方式，主要通过心肌缺血的自我保护机制而改善患者心肌缺血区供血[21]。Heart Lung Circ杂志发表的一项研究[9]表明，PIT可增加内皮型一氧化氮合酶mRNA及蛋白表达，促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）及一氧化氮水平升高并增加一氧化氮介导的骨髓内皮祖细胞动员，从而提高局部缺血心肌毛细血管密度和冠状动脉侧支循环血流量。目前 PIT训练方法在冠心病患者以及冠状动脉慢性完全闭塞病变患者中的应用，都达到了改善缺血心肌灌注及左心室舒张期功能，以及提高6分钟步行试验距离，提高 生活质量的目的[22]。需要注意的是，PIT可能诱发缺血性心肌再发缺血损伤，因此其作用机制、安全性等仍需进一步研究证实。
（二）高强度间歇训练（high－intensity interval training，HIIT）
HIIT指在主动或被动恢复阶段之间穿插进行短暂的高强度训练（强度＞85％的VO2 peak或最大输出功率），继而使患者耐受更高强度的运动训练。最大有氧能力（VO2 peak）是冠心病发病率和死亡率的独立预测因子，中等强度持续运动（moderate－intensity continuous training，MCT）能安全地改善VO2 peak，改善预后[23]。为了降低运动风险既往指南推荐MCT作为冠心病患者运动康复方案[24]，但随着康复治疗技术发展，目前已有研究表明 HIIT在冠心病患者中的心脏康复效果优于MCT[25]。Choi等[26]将44例心肌梗死患者随机分为HIIT组和MICE组，HIIT组在心血管 功能状态、最大摄氧、代谢当量、6钟步行试验、Borg量表/指数得分等方面较MICE组均有显著提高，而且疲劳严重程度量表和医院焦虑和抑郁量表评分在 HIIT组较MICE组亦有显著改善。Hannan等[27]进行的Meta分析结果显示，持续6周以上的HIIT可使冠心病患者心肺健康状况得到最大限 度改善，且训练期间未增加住院治疗、死亡或心脏事件发生风险。但也有研究[29,30]认为HIIT与MCT的心脏康复效果相当，冠心病运动处方的最优强 度一直是研究争论的热点。一项最新的荟萃分析[28]研究了间歇训练（IT）和连续训练（CT）对冠心病治疗的影响，结果显示，与CT组相比，IT组峰值 摄氧量（峰值VO2）、峰值心率（HR）、峰值VO2呼吸交换率（RER）显著升高。与CT组相比，IT组静息收缩压（SBP）明显改善。由此得出，IT 有助于改善冠心病患者的心肺健康，因为与CT相比，它带来了更大的峰值运动能力和休息SBP的改善。因此，哪种运动强度效果最佳仍有待多中心、随机对照研 究进一步证实，临床工作中应根据患者危险分层和疾病特点不同，规范评估选择个体化、精准的康复方案。
（三）增强型体外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）
EECP是近几十年兴起的一种新的治疗方法，其原理与主动脉球囊反搏相似，同时又兼具了无创的特点。EECP的作用机制主要分为以下2个方面：（1） 血流动力学层面：在心脏舒张期，通过R波同步触发，贯序挤压包裹在下肢的3个气囊使肢体动脉血返流至主动脉，提高主动脉内平均舒张压，增加冠状动脉供血， 改善缺血的心肌氧供；同时EECP还可同时挤压双下肢静脉，使静脉回心血流量增加，进一步提高心排血量[31]；（2）分子细胞层面：EECP可增加一氧 化氮水平、降低内皮素1水平、减少炎性递质释放、抑制脂质过氧化应激及血管炎性反应，同时可动员循环EPCs、增加血管顺应性、延缓动脉粥样硬化进展，具 有一定血管保护作用[21]。SARDARI等[32]研究表明，EECP可有效延长冠心病患者运动持续时间并增加最大负荷，有效增加左心室射血分数 ＜40％的冠心病患者1min运动后心率恢复率；RAZA等[33]研究表明，EECP有效改善冠心病患者主动脉瓣反射时间和幅度，降低心肌耗氧指数，从 而改善左心室功能。冠心病介入心脏康复研究发现EECP能够改善冠心病患者冠状动脉支架植入术后即刻的血流动力学，对PCI术后的慢血流现象有明显的改善 作用[32]。
（四）体外心脏震波（extracorporeal cardiac shock wave therapy，CSWT）
CSWT是目前心脏康复领域新兴、前沿技术，其作为一种无创而有效的血运重建手段，在心脏康复领域具有一定优势。CSWT主要通过超声波作用于心肌而 产生多种方向的作用力及震动效应，进而提高血管内皮生长因子B、趋化因子配体1、趋化因子配体2、趋化因子配体3、肿瘤坏死因子受体、超家族成员12A抗 体的mRNA表达，降低丝裂原激活蛋白激酶9mRNA的表达，最终达到促进微血管再生、改善心肌灌注的目的[21]。另外心肌细胞缺氧时自噬活动上调， CSWT治疗能够通过AMPK／mTOR、Sirtl和HIF－1α等信号通路进一步增强心肌细胞自噬，改善细胞活力和细胞内ATP水平，并促进细胞存 活，发挥心脏保护作用[34]。荟萃分析显示CSWT组明显优于对照组，对心肌灌注的改善最为明显，对活动耐量有中等程度的提高.部分研究显示可改善心功 能[35]。奥地利学者采用直接心外膜SW治疗猪缺血性心衰模型，结果显示CSWT治疗后6周LVEF由43％增加至62％[36]。虽然CSWT在冠心 病患者心脏康复方面的应用及研究时间较短，但其安全性较高，LIU等[37]研究发现，CSWT对大鼠血流动力学指标、血清肌钙蛋白I及左心室功能无明显 影响，未引起心肌炎性反应和纤维化改变，通过电子显微镜观察也未对心肌超微结构造成明显的额外损伤。CSWT作为一项心脏康复的新技术，前景如何还有待更 多的临床循证医学证据。
（五）握力试验（handgrip strength，HGS）
HGS是国际上新进用于心脏康复评估患者运动能力的预测因子之一，方法是用测力仪（LHP）测量手握力，受试者被要求以最大的力量握着测力计3秒，同 时保持坐位一个肘关节90°外悬。每只手测量3次，记录最大值。为了调整体重的影响，计算HGS占体重的比值。准确评价和改善运动能力（EC）不仅能提高 冠心病患者的生活质量，而且对降低死亡率具有重要意义。步行6分钟试验（6MWT）和最大摄氧量（VO2max）在预测冠心病预后方面已被广泛研究，而利 用肌力预测冠心病预后的研究相对较少。在临床实践中，评估冠心病患者的EC有许多局限性，包括测量时间、相对昂贵的工具和安全性。有报道称，股四头肌肌力 可以预测冠心病患者的EC，进而预测预后。而HGS比股四头肌力量更简单、更安全、更便宜，是预测冠心病患者心脏死亡和全因死亡的良好指标。韩国2020 年的一项横断面研究[38]记录了443名参与者在2015年至2018年期间接受了冠状动脉干预并参与心脏康复的情况，采用Logistic回归分析， 评估各种临床措施（HGS、年龄、性别等）与6MWT距离和VO2max之间的关系，结果显示握力（HGS）与在6MWT中行走的距离有关 （r=0.435，P＜.001），它是所有运动能力类别的唯一预测因子，也是每个运动能力类别的最强预测因子之一。HGS占体重的26％者预测6MWT 上将实现200米的步行（阳性预测值=0.95），HGS＜体重的36％者预测500米不能在6分钟内完成（负预测值=0.97）。这项研究表明，HGS 与冠心病的运动能力有关，可用于预测运动能力水平，有助于设定冠心病患者心脏康复运动处方的强度和日常活动水平的危险分层。
三、心脏康复开展模式的研究进展
全球心脏康复模式差异较大，在中低收入国家，提倡因地制宜、因陋就简地实施心脏康复，同时强调评估先行[39]，在资源缺乏的环境里灵活搭配和实施，积极开展以社区和家庭为中心的心脏康复。同时可采用基于移动医疗的交互模式，这种模式在成本和时间上具有优势。
（一）国外心脏康复模式
欧洲采用康复中心结合社区的心脏康复模式，日本是以康复门诊带动家庭的模式，美国主要是以医院和社区为中心进行、以市场为主导、国家部分支持的模式。 澳大利亚的一项系统回顾研究发现，在患者死亡率和心血管事件发生率方面，医院和社区心脏康复的差异非常小[40]。据2016年英国国家心脏康复审计报告 显示，80％的心脏康复服务以医院集中康复模式进行，其他方法如家庭、网络和电话的康复模式占20％。巴西2019年的一项随机对照试验研究[41]旨在 验证患者是否遵守以家庭为基础的心脏康复计划，该计划包括在电话指导下进行的无监督的健康教育和体育锻炼。此外，将这种新方法与大多数医院中心提供的传统 的有监督的心脏康复技术进行比较。这是巴西的第一项将传统的心脏康复方法与使用可访问且低成本技术的新颖的、基于家庭的心脏康复方案进行的比较。目前结果 尚未公布，如果获得积极结果，该研究将有助于建立新的可行的心脏康复模型。比利时进行了科技型心脏康复平台（PATHway）的随机对照试验[42]， PATHway是一个创新的互联网支持的个性化心脏康复平台，它包含了CR的所有核心组成部分以及远程康复所有的重点领域。它提供定期的锻炼课程，以此为 基础，提供个性化、全面的生活方式干预计划，使患者能够自我管理自己的CVD并引领健康的日常生活方式。PATHway平台显示了持续CR的初步效果。这 项试点研究证明了技术支持、远程监测、基于家庭的CR计划的可行性和依从性。
（二）国内心脏康复开展情况
目前国内开展的心脏康复模式主要以医院和家庭为主，或是混合模式，社区心脏康复模式与其他形式的CR模式随着医改的推进会发展为逐渐成熟的模式。住院 康复主要是对CHD患者进行康复评估、重症早期康复和药物、运动、心理、戒烟、营养的心脏康复五大处方；门诊和家庭康复主要是对发生过心血管事件的出院患 者及高危人群进行心脏康复和二级预防干预，实现药物达标、运动处方达标以及心理、戒烟、饮食、睡眠等生活方式的持续改进[43]。同时积极开展基于互联网 的干预模式，通过智能手机应用、手机短信、语音通话或基于手机的问卷调查等进行心脏康复干预。当今社会发展趋势和循证研究结果都积极倡导冠心病患者接受全 面的CR治疗，首选疗程至少为6－12周[44]，包括一种或多种以团体为基础的治疗（生活方式干预、运动治疗、放松疗法等），强调个性化的CR处方，例 如老年冠心病患者运动处方中抗阻训练的重要性不可低估，以防止肌减少症。此外，中医心脏康复在我国有扎实的理论依据和广泛的群众基础，而现代西方心脏康复 理念及先进的康复设备，为科学评估心脏康复疗效提供了科学依据，两者优势互补，兼容并蓄。
四、总结
心脏康复是融合生物医学、运动医学、营养医学、心身医学和行为医学的心血管专业治疗康复模式。以医学整体评估为基础，将心血管病预防管理措施系统化、 结构化、数字化和个体化，通过五大核心处方综合模型干预危险因素，为心血管病患者在急性期、恢复期、维持期以及整个生命过程中提供的生理、心理和社会的全 面和全程管理服务和关爱。尽管有证据表明心脏康复是有益的，但它却未被充分利用。Circulation最新的一项横断面研究[45]中，对全球CR项目 进行了在线调查，第一次对每个国家提供的心脏康复剂量在监督、家庭和社区方案中得到了描述，结果显示在111个提供心脏康复项目的国家中，只有60％的国 家提供了至少12次疗程，而居家心脏康复服务明显不足。
我国心脏康复呈现蓬勃发展态势，但主要集中在规模较大的省市三级医院，CR体系建设并没有完全深入融合到临床实践中。随着国内外冠心病心脏康复机制研 究的深入和技术的进步，其效价比及安全性进一步得到提升，冠心病三级康复临床路径将逐渐完善，心脏康复将成为冠心病患者临床获益最大化的必由之路。
