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中药、天然药物治疗冠心病心绞痛的临床指导原则（二）

2021.8.21

（八）有效性评价

    根据临床试验目的确定临床试验的主要疗效指标和次要疗效指标。

    1.疾病疗效评价

    定位于迅速缓解心绞痛急性发作的试验，一般应重点评价用药后心绞痛缓解时间，并配合心绞痛发作持续时间、心绞痛疼痛程度、心电图改善情况等观察。速效药物的疗效评价可采用2002年《中药新药临床研究指导原则》的疗效评价标准（见附录２）。

    以冠心病稳定性劳力性心绞痛症状改善为目标适应症的临床试验一般应重点评价运动负荷试验的运动耐受量及抗心肌缺血效果、心绞痛分级的变化、硝酸酯类药物使用量等。

    平板运动试验用于评价试验药物对患者运动耐受量及抗心肌缺血效果，病例数应符合统计学的要求。其评价指标包括总运动时间、代谢当量（METs）、出现ST段压低1.0mm的时间（心前区导联ST段压低1.0mm）、心绞痛出现时间、ST段压低的最大幅度、血压心律乘积（SBP ×HR）以及Duke活动平板评分等。

    2.中医证候疗效评价

    按照中药申报的品种，应对中医证候疗效进行评价。中医证候疗效为复合性指标，包括主症和次症共同积分的改变。应重视各指标的权重值的合理确定。中医主症（胸痛、胸闷）应为主要疗效指标，其余如口唇紫暗、疲倦乏力、畏寒肢冷、腰膝酸软、自汗、不寐等为次要指标。

    目前中医证候的改善多采用量表的方式进行评价。这种评价方法在中医疗效评价方面已达成共识并广泛应用，且起到了积极的作用。鉴于中医证候研究的复杂性以及量表学的基本要求，建议选择经过信度、效度验证的中医证候评价量表。　　中医证候疗效评价标准目前仍可参考2002年《中药新药临床研究指导原则》的疗效评价标准（见附录３）。

    3.生活质量评价

    生活质量是一个全面反应药物作用的综合指标，可根据临床试验目的加以选择采用。西雅图心绞痛调查量表（Seattle Angina Questionnaire ,SAQ）是国内使用较多的冠心病心绞痛特异性功能状态及生活质量自测量表，其内容主要包括躯体活动受限程度、心绞痛稳定程度、心绞痛发作频率、治疗满意程度和疾病主观感受等5方面，能从一定程度反应受试者生活质量状况。

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    （九）安全性评价

    首先应关注一般状况、生命体征（体温、呼吸、心律、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。应根据试验目的的不同，设计访视的时点。

    每个试验均应根据处方特点、临床前毒理试验结果、目标适应症特点等选择具有针对性的安全性评价指标。根据中医理论，着重观察可预期的不良反应，如处方中含有活血化瘀的药物，宜考察凝血指标；如临床前研究提示对某个脏器有损害，则应注意设计针对该脏器的安全性指标，必要时增加检查项目，如B超等；考虑到心血管药物的特点，必要时应关注QT间期等指标。

    特殊剂型应设计相应的安全性评价项目，如中药注射剂尤其应注意观察生命体征、过敏反应和局部**性等。

    由于冠心病心绞痛有发生急性心肌梗死和猝死等严重不良事件的可能，故需密切观察病情，及时妥善处理并上报有关部门。

    虽然运动负荷试验作为一项可靠、易行的辅助检查手段对评价冠状动脉病变程度具有重要的指导意义。但是，运动负荷试验也具有较高的风险性，可能诱发急性心肌梗死，甚至发生心脏性猝死。因此，必须认真评价运动负荷试验的适应症，特别要注意平板运动试验的禁忌症，以免发生意外。试验过程中应加强对受试者的保护。

    试验过程中若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察患者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因。

    注重合理地报告不良反应。报告的方式可参考《中药、天然药物临床试验报告撰写原则》。

    关注临床试验结束后患者治疗方案的合理设计，如应关注后续的治疗药物和应用剂量，了解试验药物是否可突然停药，以保证受试者安全。

    （十）合并用药

    对于稳定性心绞痛缓解症状为试验目的的临床试验，可以选择阿司匹林、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）药物。除非加载试验，受试者不应使用长效硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等。

    为保证受试者安全，该目标适应症在试验过程中可以应用短效硝酸酯类制剂（包括安慰剂对照试验），但应注意如实详细进行记录，研究者应考虑统一提供同一来源的短效硝酸酯类制剂。试验结束时，应分析短效硝酸酯类制剂对药物疗效评价的影响。

    （十一）试验的质量控制

    冠心病稳定性劳力性心绞痛的严重程度与患者生活方式有密切关系，若试验前与试验时患者活动量有较大的变化，则可影响对患者病情的客观判断。因此，在临床试验过程中，应保持试验前后每天活动量相对一致，注意生活方式对疗效评价的影响，保证组间可比性，以避免活动量的不同而影响疗效评价。

    对于需要主观评价的指标，质量控制至关重要。建议临床试验前对评价者进行一致性的培训。若在试验的某个阶段（如探索性试验阶段）未采取盲法设计，应着重注意保证评价者与数据分析者均处于盲态，降低偏倚性。

    该类患者通常在试验前服用其他治疗冠心病心绞痛的药物。故在符合纳入标准后，根据设计要求设计导入期（见名词解释2），以消除已经服用类似药物的延迟作用，并达到稳定基线水平的目的。导入期的周期应与已服用药物的半衰期有关。运动试验应遵循统一的SOP。

    （十二）统计方法

    应符合统计学的一般要求。病例数的设计应根据统计学和法规的要求计算。

    （十三）随访

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    三、名词解释

    1.加载试验：在使用安慰剂的对照试验中，设计方案为所有受试者在接受标准疗法的基础上，试验组加用试验药物，对照组加用模拟试验药的安慰剂。这种试验称为加载试验（add-on）。

    2.导入期：有些药物研究，受试者在进入临床试验前需有一个导入期。其目的在于消除已经服用类似药物的延迟作用和稳定基线水平。导入期的长短应根据试验目的、试验药物、适应病症或已进行药代动力学研究药物的半衰期来确定。导入期可使用安慰剂。

    四、参考文献

    1.《中药新药临床研究指导原则》卫计委 1993年

    2.《中药新药临床研究指导原则》（试行）中国医药科技出版社 2002年

    3.中华医学会心血管病学分会。中华心血管病杂志编辑委员会。《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》。中华心血管病杂志。2007，35(3)：193～206

    4.欧洲治疗心绞痛药品临床试验指导原则

    5.日本治疗心绞痛药品临床试验指导原则

    6.2002AHA慢性稳定型心绞痛治疗指南

    7.Spertus JA，Winders JA, Dewhurst TA, et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J AM Coll Cardiol, 1995, 25（2）： 333－341

    8.王永炎。中医内科学【M】，上海：上海科学技术出版社，1997：108－117

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    五、附录

    附录1：中医证候诊断标准

    1.心血瘀阻证　　胸部刺痛、绞痛，固定不移，痛引肩背或臂内侧，胸闷，心悸不宁。唇舌紫暗，脉细涩。

    2.气虚血瘀证　　胸痛胸闷，心悸气短，神倦乏力，面色紫暗，舌淡紫，脉弱而涩。

    3.气滞血瘀证　　胸痛胸闷，胸胁胀满，心悸，唇舌紫暗，脉涩。

    4.痰阻心脉证　　胸闷如窒而痛，或痛引肩背，体胖多痰，身体困重。舌苔浊腻或滑，脉滑。

    5.阴寒凝滞证　　胸痛彻背，感寒痛甚，胸闷气短，心悸，畏寒，四肢欠温，面白。舌苔白，脉沉迟或沉紧。

    6.气阴两虚证　　胸闷隐痛，时作时止，心悸气短，倦怠懒言，头晕，失眠多梦。舌红少苔，脉弱而细数。

    7.心肾阴虚证　　胸痛胸闷，心悸盗汗，心烦不寐，腰膝酸软，头晕耳鸣。舌红少津，脉沉细数。

    8.阳气虚衰证　　胸闷气短，甚则胸痛彻背，心悸汗出，畏寒，肢冷，下肢浮肿，腰酸无力，面色苍白，唇甲淡白或青紫。舌淡白或紫暗，脉沉细或沉微欲绝。

    在证候诊断时，具有胸痛、胸闷主症之一，其他症状具有2项及舌脉支持者，即可诊断。

    附录2：治疗心绞痛速效药物评定标准

    1.显效：用药后3分钟以内（含3分钟）心绞痛消失或基本缓解。

    2.有效：用药后3～5分钟心绞痛消失或基本缓解。

    3.无效：用药后5分钟以上心绞痛逐渐缓解或无改善。

    4.加重：用药后心绞痛加重。

    观察速效药物时，每个病例用药次数不能少于10次，不能同时应用其他药物和治疗方法。

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    附录3：中医证候疗效判定标准

    1.显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％。

    2.有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％，<70%。

    3.无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30％，>0。

    4.加重：临床症状、体征均有加重，证候积分减少＜0。

    六、著者

    《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》课题研究组