重叠综合证合并Sweet综合征病例分析
重叠综合征（OS）指的是患有两种或两种以上结缔组织病的重叠。结缔组织病的重叠发生通常以传统的几个结缔组织病最常见，如系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎和多发性肌炎、类风湿关节炎、结节性多动脉炎等。Sweet综合征也称急性发热性中性粒细胞性皮肤病，1964年由Robert Sweet首次报道。Sweet综合证以发热、中性粒细胞增多、红斑性皮肤损害和成熟中性粒细胞弥漫性皮肤浸润为特征。本文将介绍1例同时患系统性硬化症、类风湿性关节炎的OS合并Sweet综合征的患者。
病例资料
患者：女，34岁，主因双上肢和颈部反复出现红色斑疹1个月而就诊。患者8年前出现雷诺现象，病情不断发展，2年前出现多发性关节炎和皮肤硬化，近3个月患者身上出现皮疹。就诊于当地医院，诊断为类风湿性关节炎、系统性硬化和肺间质纤维化。最开始给予静脉注射甲泼尼龙(剂量不详)，甲氨蝶呤每周10 mg，雷公藤多苷20 mg，每日3次，阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次。患者关节疼痛和晨僵缓解后，改为口服强的松40 mg，每日1次，强的松逐渐减量至15 mg，关节疼痛复发。在此期间，患者使用蒙药无效。然后，患者未在医院进行后续治疗。患者否认食物或药物过敏史。
体格检查：双侧腕关节、肘关节、掌指关节、近指间关节、膝关节、踝关节、跖趾关节肿胀，疼痛、运动受限。患者双手的第一、第三和第四个手出现天鹅颈部畸形，肘关节、膝关节和手指的皮肤出现了花白的迹象。皮肤硬化和增厚从手指延伸到肘部。患者出现面具样面容，额部皮肤紧绷无未减皱纹。脸部、颈部、肩部、上肢及毛囊周围皮肤色素沉着，有拟圆形红斑和假斑。（图1a）。未触及浅表淋巴结肿大。
实验室检查：白细胞计数为11.89×109／L，中性粒细胞80.6%，C反应蛋白（CRP）水平82.14 mg/L）和红细胞沉降心率（ESR）为87 mm，。抗核抗体（ANA）为阳性，。抗SCL－70强阳性，。抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体70 U/L，。类风湿因子（RF)
259.3 IU/m。肿瘤标志物和甲状腺功能均正常。
影像学和病理学检查：高分辨率CT显示为间质性肺疾病，尤其是肺间质病变，病变部位在肺下叶基底段。右前臂的斑块皮肤活检显示表皮和乳头真皮水肿，真皮内嗜中性粒细胞浸润，有少量嗜酸性粒细胞，无血管炎（图1c，d）。
诊断：病理符合Sweet综合征，诊断为系统性硬化、类风湿性关节炎重叠综合征合并Sweet综合证。
治疗：给予氯氟沙松和硫酸新霉素软膏局部给药治疗，强的松30mg毫克口服，每日1次，环磷酰胺隔日0.1g克。经过2周的治疗皮疹改善（图1b）。
图1. a 治疗前 b 治疗后 c表皮和乳头真皮水肿，真皮内广泛的嗜中性粒细胞浸润，有少量嗜酸性粒细胞浸润He染色×400 d 高倍镜显示主要由嗜中性粒细胞和少量嗜酸性粒细胞组成的浸润（He染色×400）
随访病人一段时间，患者规律服药，RA和SSC症状好转，且皮肤病变未复发，无肿瘤表现。
讨论
SSC是以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病，其特征是血管功能障碍和器官纤维化进展。本例病人表现为从雷诺现象Raynaud、皮肤硬化和手指至肘部的皮肤增厚，HRCT显示间质性肺疾病，实验室检查显示ANA和抗SCL－70抗体阳性等符合美国风湿病学会2013年修订的SSC的诊断标准。SSC是明确的。慢性炎症性滑膜炎是类风湿性关节炎（RA）的特征。根据2010年美国风湿病学会关于RA的诊断标准，患者有超过十个关节出现病变，RF强阳性，CRP和ESR异常，且临床症状持续超过6周，类风湿关节炎的诊断也是明确的。值得注意的是，关节炎也可能是SSC表现中的一个特征，故可能导致RA早期诊断错误。然而，抗CCP试验阳性仅在SSC-RA重叠的患者中观察到。且与单纯RA患者相比，SSC-RA中HLA-DR3、HLA-DR7、HLADR11和HLA-DRW53的频率显著增加。这些数据表明SSc-RA重叠综合征可能是一种独特的遗传，免疫和临床疾病。
Sweet综合证是一种中性粒细胞性皮肤病，其特征为疼痛性隆起性红斑和外周血中性粒细胞增多。皮肤病理活检显示致密的中性粒细胞浸润，无血管炎。细菌、病毒或肿瘤抗原的超敏反应可能诱发Sweet综合证。Sweet综合证可分为三型，即经典型（或特发型）、合并肿瘤型和药源型。与Sweet综合征相关的恶性肿瘤多为血液系统恶性肿瘤或造血系统疾病，Sweet综合征可能发生在这些疾病恶性肿瘤疾病的任何阶段。然而，在本此案例中该患者没有查到相关的肿瘤标志物，且在所有系统检查中也没有发现肿瘤的证据。药物引起的Sweet综合症非常罕见。有些药物可以诱发Sweet综合征，如抗生素，抗癫痫药物，抗肿瘤药物和全反式维甲酸等，而粒细胞集落刺激因子是最广泛报道的诱发该病药物。药物诱发的Sweet综合征多在开始治疗后3-7天出现。停药后，Sweet综合征发热在1~3天内消退，皮损在3~30天内愈合。药物诱导的Sweet综合征的主要诊断标准是发烧超过38°C，而少见白细胞和中性粒细胞增多。本案例中患者中性粒细胞增多而没有发热或明显的相关药物史，故排除药源型。Sweet综合证还应与类风湿性嗜中性粒皮炎相鉴别，类风湿嗜中性粒皮炎其特征为瘙痒性多形性病变，多数基于严重RA伴有强阳性RF。类风湿性嗜中性粒皮炎临床上外周白细胞增加不明显、真皮水肿，无发热。Sweet综合征和类风湿性中性粒细胞性皮炎可通过临床特征和病理来区分。本例患者的临床表现、实验室检查和病理结果符合Walker 1996年对Sweet综合征的经典诊断标准，所以Sweet's综合征是明确的。因此，患者最终确诊为系统性硬化-类风湿性关节炎重叠综合征并发Sweet综合征。关于系统性硬化-类风湿性关节炎重叠综合征并发Sweet综合征，之前尚未有相关病例报道。
Sweet综合征是一种中性粒细胞性皮肤病（ND），与全身性自身免疫疾病相关。研究人员发现在结缔组织病中存在确定的ND的证据，并提出了自身免疫相关的术语作为专业评估。在结缔组织病中的中性粒细胞性皮肤病与自身免疫和自身炎症通路的介质或多或少地有关，特别是T辅助淋巴细胞17-细胞亚群。由于粘连和迁移分子通过炎症组织的内皮屏障的异常表达或活化，嗜中性粒细胞在结缔组织病的皮肤损伤中过度增生。这些为相关疾病的治疗提供了新靶点。此外，研究人员认为这些介质有助于医生筛查患有Sweet综合征的患者是否有结缔组织病和活动性系统性疾病的存在。而未来需要进一步研究以表明中性粒细胞和先天免疫在Sweet氏综合征合并结缔组织病的发病机制和预后中的作用。
