深度解读病毒性肝炎必查检验项目
病毒性肝炎是全世界共同面临的重大公共卫生挑战。根据世界卫生组织（WHO）最新统计数据，全球约有3.25亿人患有乙型和丙型病毒性肝炎；其中，仅有10%的乙肝患者和19%的丙肝患者了解自己的肝炎状况，防治形势十分严峻。
日前，以“精准诊断，应答指导治疗”为主题的罗氏诊断学术交流会成功举办，来自国内肝脏病学、感染病学、检验医学领域的多位专家共聚，围绕精准检测如何建立丙肝临床路径、如何优化乙肝全程管理等内容展开了深入的探讨与经验分享。会议主席南京大学医学院附属鼓楼医院副院长吴超教授与北京大学第一医院徐小元教授进行了精彩点评。
建立丙肝临床路径 精准定位无症状感染者
随着越来越多的直接抗病毒药物（DAA）的上市，全球丙肝治疗已进入“治愈时代”，但由于我国丙肝病毒（HCV）感染者的知晓率、诊断率和治疗率仍较低，距离实现WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎”目标仍存在较大差距。在目前尚无疫苗可预防丙肝的严峻防治形势之下，通过加强筛查来发现更多“隐匿”的感染者是降低肝脏疾病死亡率、减少疾病传播风险、加速终止丙肝流行的关键举措。
“作为医院感控管理的必要环节，院内筛查是我国发现丙肝患者最主要的途径。在非感染科或是非肝病科相关的科室，总体丙肝筛查率超过50%，但当非感染科的住院患者出现丙肝抗体阳性后，管床医生往往没有及时邀请感染科医生会诊，并进行后续的诊断，从而错失最佳治疗时机。”由吴超教授所带领的南京鼓楼医院研究团队的陈雨欣博士指出，“若能加强非感染科和感染科之间的交流合作，并建立规范、可行的‘筛查、检测、转诊、治疗’临床路径，将有助于提高非感染科住院患者的丙肝筛查率、诊断率、转诊率及治疗率。”
基于此，南京鼓楼医院研究团队于2019年2月启动了一项前瞻性研究，旨在建立非感染科住院患者丙肝筛查-诊疗的临床路径。该研究包括南京鼓楼医院与常州市第三人民医院两个中心，共纳入75,144余例符合丙肝抗体筛查标准的非感染科住院患者。筛查环节中，通过加强对患者的丙肝筛查科普宣教及对专科医生的丙肝诊疗知识宣传，67%（50,000余例）进行了丙肝抗体筛查；检测环节中，在检验科、预防保健科、感染科医生、管床医生、感染科护士的多方协作下，463例丙肝抗体阳性患者进行了cobas TaqMan HCV RNA检测；转诊环节中，通过与患者的密切沟通与跟进，184例确诊丙肝的患者中共有137例就诊，转诊率达74.4%；最终65例（47.4%）接受DAA治疗。
陈雨欣博士指出：“需要注意的是，选择检测环节所应用的HCV RNA检测时需考虑检测的灵敏度、线性范围和精密度。cobas TaqMan HCV RNA检测具有高灵敏度（LOD≤15 IU/ml）、宽线性范围（15-1.0x108 IU/mL）、良好精密度等特点，其采用的双探针设计能够准确评估HCV载量、提高检测效能，罗氏独有的内标定量法能够有效避免假阴性、实现精确定量。在此次丙肝临床路径研究中，该检测在助力识别丙肝患者中发挥了重要作用。”
会议主席吴超教授强调：“如何形成一个长效机制，从而有效地在更多医院长期推广这样的创新丙肝临床路径是我们下一步要探寻的方向，相信随着丙肝临床路径的建立与完善，我国向实现WHO目标迈进的步伐将逐步加快。”
精准检测 指导乙肝全程疾病管理
近年来，我国在慢性乙型肝炎（CHB）的防治方面取得了显著成效，但消灭乙型肝炎病毒（HBV）感染之路仍任重道远。随着迈入精准医疗时代，在乙肝全程疾病管理中，精准检测、规范化诊断和治疗监测是确保乙肝诊治疗效、优化乙肝全程疾病管理中至关重要的环节。
高敏HBV DNA检测 助力优化CHB个体化诊疗
北京大学人民医院封波教授指出：“在众多HBV感染的临床检测指标中，HBV DNA是反映HBV病毒复制水平最直接、最灵敏、最特异的指标，而HBsAg则反映了免疫控制水平。 两种指标联合检测能更好地把握疾病所处的阶段、优化CHB个体化治疗方案、改善患者疗效。”
《慢性乙肝防治指南（2019年版）》（以下简称《指南》）推荐，对所有HBV DNA阳性、转氨酶持续升高且排除其他原因所致者，及时启动抗病毒治疗。在治疗过程中，准确监测HBV DNA和HBsAg水平是优化聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和核苷类似物（NAs）抗病毒治疗的关键依据，助力临床衡量治疗效果、确定何时停药。
与此同时，HBV DNA水平是乙肝再活动的标志、24周HBV DNA阳性是基因型耐药的危险因素，联合检测HBV DNA和HBsAg水平能有效预测临床复发风险、评估抗病毒治疗的长期疗效。需要注意的是，相比HBV DNA不可测，持续低病毒血症的CHB患者仍面临疾病进展风险，需动态进行HBV DNA检测。
封波教授强调：“检测的准确性和灵敏性极大影响着临床决策的制定。为了更好地指导CHB临床诊疗，建议使用具有高灵敏度的检测（检测下限≤20IU/ml），尤其是关键诊疗节点上。”cobas TaqMan HBV DNA定量检测的线性范围达20IU/mL-1.7×108 IU/mL，其采用内标定量法能够有效避免假阴性结果出现，保障每份样品的精准定量结果，有效助力优化CHB诊疗。
主动寻找SBP证据 早期诊断肝硬化SBP
在中国，超过70%的肝硬化因HBV长期感染导致[1]。在国内开展的多项研究表明，我国HBV相关门诊患者中的肝硬化比例超过10%[2]，住院患者中肝硬化比率更是超过30%[3]。
肝硬化患者易发生细菌感染，一旦感染，将大大增加器官衰竭和死亡的风险[4]。Global研究显示，住院的肝硬化患者中，自发性细菌性腹膜炎（SBP）是最常见的感染表现。而SBP严重威胁肝硬化患者生存，国际研究指出，肝硬化伴SBP患者死亡率是无感染患者4倍，肝硬化伴SBP患者1个月和12个月的死亡率分别为：30.3%和63%[5]。
一项加拿大回顾性队列研究表明，及时的抗生素治疗能降低肝硬化SBP患者的死亡风险，因此早期诊断肝硬化SBP对于及时启动抗生素治疗非常关键[6]。
安徽医科大学第一附属医院郜玉峰教授指出：“由于肝硬化SBP症状隐匿、缺乏特异性，且腹水PMN计数小于250/μL的部分患者中可能存在漏诊，肝硬化合并SBP的早期诊断面临挑战。为了及时启动抗生素治疗，积极主动寻找SBP
的证据至关重要，多个国内外的指南与研究均指出，发现更多炎症生物指标将有利于感染的早期诊断和治疗[7]。”
2019年由徐小元教授牵头编撰的《中国肝硬化腹水及相关并发症诊疗指南》建议，肝硬化腹水患者腹部症状、体征（如发热、腹部疼痛或压痛等）或感染相关实验室检查异常可作为早期经验性抗感染治疗指证，PCT＞2ng/ml，并结合其他临床表现或实验室指标可以诊断判断SBP患者是否为重症感染。明确PCT对SBP患者感染的筛查有一定价值。
PCT检测指导临床及时启动抗生素治疗
作为细菌感染诊断中广泛使用的生物标志物，PCT产生于多个器官，其中肝脏是最重要的来源，严重肝硬化或急/慢性病毒性肝炎会导致PCT异常升高[8]。
郜玉峰教授指出：“多项研究表明，与C-反应蛋白（CRP）相比，PCT在肝硬化患者中诊断感染的效能较高，且诊断SBP的敏感性、特异性与优势比良好[9]。此外，PCT在预测肝硬化患者死亡率和改善终末期肝病模型（MELD）预测肝硬化患者死亡的准确度方面均具有重要价值[10]。”
一项纳入120例肝硬化SBP患者的抗生素治疗对照研究表明，PCT指导肝硬化SBP的抗生素治疗疗效与常规治疗一致，且显著缩短抗生素疗程和住院时间、减少医疗费用[11]。
大连医学大学附属第一医院李士军教授指出：“在使用抗生素治疗时，应动态监测PCT水平，并保证检测方法的一致性。当PCT从峰值下降> 80％和/或低于cut-off值被视为解决疾病的有力指标，并且当临床稳定时，建议尽早停用抗生素。同时，为保证临床决策的准确性、最大化实现PCT临床应用价值，PCT检测应具备高精密度、高灵敏度和溯源性。”
Elecsys BRAHMS PCT检测可溯源至BRAHMS PCT的检测方法，兼具全自动、全定量、溯源性等性能优势，仅需18μl样本量即可在18分钟内实现0.02-100μg/L范围的检测，助力改善肝硬化SBP患者的临床结局。
李士军教授同时强调：“需要特别注意的是，相关性并不等于可溯源性，更不等于准确性。目前市场上很多PCT检测试剂所宣称的可溯源性并非根据BRAHMS标准PCT参考物质溯源，不能套用目前国内外共识、指南所采用的PCT截断值。”
会议主席徐小元教授总结道：“科学、规范、精准地联合应用各类检测手段是优化病毒性肝炎临床管理的关键。希望通过此次会议能够进一步促进临床、检验的跨学科讨论和相互了解，共同促进我国病毒性肝炎管理水平的不断提升，助力2030年消除病毒性肝炎的国际战略早日实现。”
【参考文献】
1、 Wang X,et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China. World J Gastroenterol. 2014;20(37):13546-55.
2、Sun YT, et al. Clinical characteristics and current management of hepatitis B and C in China. World J Gastroenterol. 2014 ,20(37):13582-90.
3、 马起山,等.中国12个地区乙型肝炎相关疾病住院患者经济负担调查.中华流行病学杂志.2017,38(7):868-876.
4、 Jalan R,et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference 2013. J Hepatol. 2014 Jun;60(6):1310-24.
5、Arvaniti V,et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology. 2010,139(4):1246-56
6、Karvellas CJ,et al. Appropriate and timely antimicrobial therapy in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis-associated septic shock: a retrospective cohort study.
7、 1.Jalan R,et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference 2013. J Hepatol. 2014 Jun;60(6):1310-24.
8、 Procalcitonin and Liver Disease: A Literature Review.
9、Lin KH, et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection in patients with liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Diagnostic. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014,80(1):72-8.
10、 Chirapongsathorn S,et al. Adding C-reactive protein and procalcitonin to the model of end-stage liver disease score improves mortality prediction in patients with complications of cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2018,33(3):726-732.
11、 熊克宫,等.血清降钙素原对自发性细菌性腹膜炎抗生素使用的指导作用.实用医学杂志,2015,31(23):3872-74.
