风湿免疫性疾病合并急性髓系白血病病例分析
风湿免疫性疾病合并恶性肿瘤多以乳腺癌、肺癌以及胃肠道肿瘤等为主，而血液系统肿瘤相对少见，多以淋巴造血系统为主。相关研究显示自身免疫性疾病可以增加多种B细胞肿瘤的发生风险。目前风湿免疫性疾病合并恶性肿瘤多为个案报道，其机制仍不明确。本研究收集2例风湿免疫性疾病合并急性髓系白血病(AML)的病例资料，并分析此类病例的临床特征、发病进展及预后，供临床医生参考，避免漏诊、误诊。
1.病例资料
1.1病例 1患者女性，49岁，因“关节疼痛5a，心慌、耳鸣、头晕15d，发热2d”，于2016年6月6日入院。5a前无明显诱因出现全身多关节疼痛，当地医院按类风湿关节炎予以口服甲强龙1片/次，2次/d，之后减至半片/次，2次/d;甲氨蝶呤片3片，1次/d;叶酸2片/次，1次/d;21金维他1片/次，2次/d”，关节疼痛明显缓解。后因出现发热，遂来郑州大学第一附属医院就诊。查体:贫血貌，睑结膜苍白，心率快，未闻及病理性杂音，双肺呼吸音粗，腹软，肝脾肋缘下未触及，左下肢散在瘀斑，双下肢无水肿。既往无高血压病、心脏病、肝炎等病史，家族无遗传疾病史。实验室检查:白细胞数1.5×109/L，红细胞1.76×1012/L，血红蛋白58.0g/L，血小板总数56×109/L;铁蛋白517.7ng/ml;抗核抗体(IgG型)1∶320(+)，荧光模型颗粒型，抗Ｒo52抗体强阳性(+++)，抗Ｒo60抗体强阳性(+++);抗环瓜氨酸肽抗体16.2ＲU/ml，抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体109.5U/ml，ＲA33抗体8.7U/ml，类风湿因子(IgM亚型)27.1U/ml;Schirmer1试验(+);C反应蛋白94.69mg/L;血沉47mm/h;降钙素原0.167ng/ml。胸部CT示:双肺炎症并左下肺膨胀不全，左侧胸腔积液。心脏彩超示:心动过速;腹部彩超示:肝胆胰脾未见明显异常，双肾、输尿管、膀胱未见明显异常;经腹子宫、双附件彩超示:宫颈纳氏囊肿，盆腔少量积液。骨髓细胞学示:①骨髓增生明显活跃，粒系占86.8%，红系占3.6%，粒∶红=24.2∶1;②粒系比值增高，以异常早幼粒细胞为主，细胞胞体呈圆形，核呈圆形，椭圆形，部分细胞核扭曲，胞浆量丰富，浆内充满粗大、大小不等的异常颗粒，可见Auer小体;③红系比值减低，细胞形态大致正常，成熟红细胞大小不等，色素充盈尚可;④淋巴细胞比值减低;⑤全片未见巨核细胞，可见散在血小板。流式细胞免疫分型:异常早幼粒细胞占85.2%，高表达CD117、CD13、CD64、CD38、CD58、cMPO，部分表达CD123;FISH法:PML/ＲAＲa基因融合细胞占78%。诊断结果:①急性早幼粒细胞白血(acutepromyelocyticleukemia，APL);②干燥综合征(sjogrensyndrome，SS);③肺部感染。给予静脉输注比阿培南针、替考拉宁针抗感染等治疗，并于2016年6月11日给予亚砷酸(10mg/次，1次/d，静脉滴注)联合维甲酸片(20mg/次，1次/d，口服)诱导治疗。化疗第2天，体温控制差，将抗感染方案调整为“替加环素针、美洛西林舒巴坦针、伏立康唑针”。诱导治疗第6天，血常规:白细胞数13.7×109/L，血红蛋白86.0g/L，血小板总数41×109/L，加用蒽环类柔红霉素(60mg，d1～3，静脉滴注)双诱导治疗，诱导治疗期间间断高热，胸部CT示双肺感染较前加重。2016年6月22日出现氧饱和下降，不能排除诱导分化综合征，应用静脉注射地塞米松针治疗无效，转入呼吸ICU，2016年6月24日因“呼吸衰竭、消化道出血”自动出院。
1.2病例 2患者女性，62岁，以“脱发、鼻衄6个月，乏力、心慌2个月余，间断发热10余天”为主诉，于2016年8月29日入院。6个月前无明显诱因出现脱发、鼻衄，可自行停止，偶有肩关节疼痛，2个月余前活动后出现乏力、心慌，就诊于当地医院，实验室检查:白细胞4.74×109/L，血红蛋白108g/L，血小板307×109/L;风湿免疫相关指标:ANA着丝点型1∶320，dsDNA阳性，抗核小体抗体阳性;血沉121mm/h;C反应蛋白26.05mg/L;补体C31.38g/L，C40.4g/L;铁蛋白1535ng/ml;胸部CT示:左肺散在磨玻璃样结节，右肺中叶类结节，纵隔内淋巴结肿大。复查血常规结果示:白细胞9.05×109/L，血红蛋白63g/L，血小板463×109/L，2016年6月22日至郑州大学第一附属医院查骨髓细胞学示:①骨髓增生活跃，粒∶红=1.68∶1;②粒系增生活跃，中幼、晚幼粒细胞比之偏高，余阶段比值大致正常;③红系增生明显活跃，中幼红细胞、晚幼红细胞比值偏高，余阶段细胞比值大致正常;④淋巴细胞占3.6%，比值偏低，形态正常;⑤全片见巨核细胞大于200个，血小板聚集、散在可见。诊断为系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)，给予口服泼尼松片6片/次，1次/d、羟氯喹片3片/次，3次/d、双密达莫2片/次，2次/d药物治疗。10余天前无明显诱因出现发热，最高达39.0℃，自行口服退热药物，体温反复。3d前体温最高达40.6℃，伴畏寒、寒战、乏力、口干、口苦，偶有头晕，就诊于当地医院，2016年8月28日查血常规示:白细胞56.61×109/L，血红蛋白65g/L，血小板756×109/L;IL－646.430pg/ml;PCT0.467ng/ml;尿常规示:尿蛋白1+;肝功能示:白蛋白37.2g/L。2016年8月29日收入郑州大学第一附属医院，既往无高血压病、心脏病、肝炎等病史，家族无遗传疾病史。入院查体:贫血貌，睑结膜苍白，心率快，未闻及病理性杂音，双肺呼吸音粗。血常规结果示:白细胞56.60×109/L，红细胞2.05×1012/L，血红蛋白58.0g/L，血小板727×109/L。dsDNA:阳性;抗核小体抗体:阳性。C反应蛋白78.46mg/L;降钙素原0.125ng/ml。胸部CT示:①两肺胸膜下轻微慢性炎症、微结节;②左肺底结节，建议动态观察。外周血分类形态:未分化原始+幼稚占42%。骨髓细胞学示:①骨髓增生极度活跃，粒∶红=7.08∶1;②原始及幼稚单核细胞占35%，该类细胞胞体较大，呈圆形、椭圆形，核呈圆形、椭圆形，染色质细致疏松，核仁隐显不一，胞浆量多，染蓝色，不透明，少部分可见紫红色颗粒，POX阴性、弱阳性，NAE阳性，NAE+NaF阳性被抑制;③粒系增生活跃，原始粒细胞占14.2%，中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞比值减低，中性分叶核粒细胞比值增高，余阶段细胞比值大致正常，部分中性粒细胞颗粒减少，嗜酸性粒细胞未见增多，POX阳性。流式细胞免疫分型:发现一群CD117+/CD38+/HLA－DＲ+共阳性的细胞，占有核的53.25%，另表达CD13、CD33、CD71、CD64，部分表达CD9，异常交叉表达CD7，不表达CD34、CD15、CD14、CD11b、CD36、CD2、CD11c等髓系标志及其他淋系标志，该群细胞存在分化，发育停滞及表型异常，为异常髓系早期细胞，结合细胞化学染色(POX:部分阳性，部分阴性、弱阳性;NAE:阳性，NAE+NAF阳性被抑制)，FCM图形及表型符合AML。BCR/ABL、FLT3/ITD、FLT3/TKD、NPMl、AML1/ETO、CKIT突变均阴性，MLL基因筛查阴性。诊断结果:①AML－M4;②SLE;③肺部感染。给予“替考拉宁针、比阿培南针”抗感染治疗，经验性应用“伏立康唑针”抗真菌治疗，并于2016年9月11日给予静脉滴注AA(阿柔比星针40mg，d1～4，阿糖胞苷针200mg，d1～7)方案化疗，化疗后出现间断高热，将抗感染方案调整为“替加环素针、哌拉西林他唑巴坦针、两性霉素B针”，粒细胞缺乏期出现严重肺部感染合并心肺功能衰竭，转入呼吸ICU，于2016年10月6日抢救无效，自动出院。
2.讨论
SS是一种侵犯全身外分泌腺的弥漫性结缔组织病，主要侵犯泪腺及涎腺，表现为眼和口干燥，也可累及呼吸系统、消化系统、血液系统、神经、肌肉、关节等。SS累及血液系统可出现发热、白细胞减少或(和)血小板减少。与正常人群相比，SS患者合并淋巴瘤或淋巴增生性疾病的风险增加，但SS合并急性早幼粒细胞白血病临床上较为少见，两者发病机制的相关性尚不明确。SLE是风湿免疫科常见疾病之一。目前SLE的存活率得到了一定提高，但SLE本身导致的死亡率较高，特别是合并肿瘤发生死亡的风险进一步增高。文献报道风湿免疫性疾病合并非霍奇金淋巴瘤居多。有学者认为，应用免疫抑制药物可以使肿瘤的发生增加，SLE疾病活动度高时亦可能增加恶性肿瘤的发生。病例2发病期间未使用免疫抑制药物，目前为止，检测到SLE患者使用免疫抑制剂前合并白血病的相关报道较少，病例2较少见，易误诊，应引起重视。以上2个病例均因肺部感染、呼吸衰竭自动出院，推测其可能与以下有关:①自身免疫性疾病本身存在免疫功能紊乱;②长期应用激素、应用化疗药物后均可引起免疫功能低下。风湿免疫性疾病属于自身免疫性疾病的一种，其与多种B细胞肿瘤的发生相关。到目前为止，国内外研究没有证据证明这些疾病之间有关联的机制。有报道表明自身免疫性疾病患者的治疗(如皮质类固醇、抗炎药和免疫抑制剂)可能增加AML发生的风险。也有报道表明，自身免疫性疾病合并白血病与自身免疫功能紊乱，免疫监视功能低下，肿瘤细胞逃脱自身免疫监视概率增加有关。此外，在自身免疫性疾病和AML之间可能存在共同的遗传和/或环境易感性，在这种(患者自身免疫性疾病)人群中若能确定相关且可靠的预测因子，将极大地识别处于高危的患者，但自身免疫性疾病合并AML的报道仍较少，两者之间的潜在机制缺乏证据。总之，风湿免疫性疾病出现血象异常时，应积极排除血液系统疾病，避免漏诊、误诊，一旦发现，应积极加强对症支持治疗。
