inscopix在观察全麻药物激活大脑杏仁核中的中央镇痛...-3
研究人员还在CCI-IoN动物中进行了条件位置偏好实验（CPP）。 光激活CeAGA-ChR2小鼠的CeAGA神经元产生对光激活腔室的位置偏好记忆，而对照组CeAGA-GFP小鼠不会，大概是由于该位置疼痛缓解。此外，CCI-IoN动物表现出自发性不对称地擦拭受伤侧，说明它们感受到自发性疼痛。 CeAGA-ChR2小鼠中CeAGA神经元的ChR2激活显着减少了CCI-IoN小鼠的总擦拭时间，并且在刺激后期也具有持久作用。综上所述，CeAGA神经元的激活可有效抑制慢性神经性疼痛模型中与疼痛有关的行为。
图5，在慢性阻塞物损伤模型鼠中的CeAGA神经元激活强烈降低了伤害感受相关行为，并驱动了条件位置偏好。
研究人员对CeAGA投射出来的神经元进行了观察，发现它投射到大脑中非常广泛的区域。分析投射目标区域，研究人员注意到，许多CeAGA神经元的轴突靶标含有福尔马林疼痛诱导的Fos +神经元。考虑到CeAGA神经元是GABA能的，原则上它们处于通过其投射有效抑制这些疼痛激活神经元活动的理想位置。实验发现接受双向光遗传激活CeAGA区域的CeAGA-ChR2小鼠在所有投射目标区域均显示出Fos+神经元数量的明显减少。因此，CeAGA神经元可以有效抑制大脑中许多疼痛处理中心的神经激活。
图6，从CeAGA神经元到全脑的投射
研究开始研究人员假设全麻的镇痛作用与麻醉引起的意识丧失是分开的，尤其在低麻醉药物浓度下。而在对由1.5％异氟烷捕获的CANEISO-GCaMP6m神经元进行在体成像时，也确实发现在0.5％异氟烷下，更多的神经元被持续激活。为了准确考察剂量效应，研究人员转而使用小剂量的氯胺酮，这在临床上具有镇痛作用。之前的研究表明，氯胺酮在12
mg/kg时对小鼠有镇痛效果。在三个成像实验（1.5％异氟烷，常规剂量的氯胺酮和低剂量的氯胺酮）中得到的结果表明，大多数被跟踪观察的神经元在所有三种情况下均被激活，包括低剂量氯胺酮。
为了测试低剂量氯胺酮的镇痛作用是否需要CeAGA神经元的活性，研究人员对光遗传抑制小鼠进行了辣椒素试验。在辣椒素注入鼠爪后，盐水组引起了强有力的爪舔。小剂量氯胺酮则可显著减少舔舐时间。值得注意的是，当CeAGA神经元在辣椒素+氯胺酮条件下被光遗传抑制时，小鼠舔爪的时间与辣椒素+氯胺酮条件下的时间相似，此时氯胺酮的镇痛作用被阻碍了。该结果表明，CeAGA神经元的活性是小剂量氯胺酮缓解疼痛的作用所必需的。
图7，对于所有CeAGA的目标区域，CeAGA神经元的激活降低了福尔马林所诱导产生的活性，而抑制的CeAGA神经元则阻碍了低剂量氯胺酮的镇痛作用。
CeA以前曾被认为是应激和安慰剂诱导的镇痛的关键结构，CeA的损伤会损害其镇痛作用。
目前还不知道全身麻醉药如何诱导CeAGA神经元的瞬时或持续活化，也不知道持续激活CeAGA神经元是否会上瘾。但这项工作提出了利用这种内源性止痛系统缓解慢性疼痛的令人兴奋的可能性。可以给发展下一代不含镇静作用的止痛药留一些启示。
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