中长链脂肪乳救治局部麻醉药物神经系统急性毒性反应...
中长链脂肪乳救治局部麻醉药物神经系统急性毒性反应病例报告
1.病例报告
1.1一般资料
患者男，22岁，ASA分级I级，体重59 k，身高168 cm。因“外伤后右下肢疼痛5 h”入院，术前诊断：右侧胫腓骨骨折、股骨下端骨折。择期在连续硬膜外麻醉下拟行右侧胫腓骨骨折内固定、股骨下端骨折绞索髓内针内固定术。既往无特殊疾病与手术史，术前检查肝肾功能、电解质、血尿便常规及凝血功能检查均无异常，胸部x线及ECG检查正常。
1.2临床表现
入室后常规监测无创BP、ECG及SpO2。HR75次/min，BP 110 mmHg/59 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO2 98%。左前臂建立静脉通道，输入乳酸林格液。给予氟哌利多2.5 mg、芬太尼0.05 mg、咪达唑仑2 mg。左侧桡动脉穿刺置管。左侧卧位下行L3-4椎间隙硬膜外穿刺顺利，阻力消失试验阳性，成功置管，回抽无脑脊液和血液。硬膜外腔注射1%罗哌卡因（含肾上腺素1：200 000）3 ml，5 min后未出现蛛网膜下腔阻滞及血管内注射征象，再次经硬膜外导管注射1%罗哌卡因8.8 ml，1min后HR128次/min、BP 138 mmHg/75 mmHg、SpO2 98%。
患者感口周麻木、耳鸣、头晕，即静脉注射氟哌利多25 mg、芬太尼0.05 mg、咪达唑仑2 mg，患者入睡。硬膜外导管回抽发现有血液，密切观察10 min无麻醉效果。遂在侧卧位下退出硬膜外导管1 cm。回抽无血液。硬膜外导管给予2%利多卡因（含肾上腺素1：200 000）3 ml，10 min后再次给予利多卡因10 ml，麻醉平面为T10~S5，效果良好。距离首次罗哌卡因使用30 min后患者出现不自主性抽搐（头部轻度摆动），同时主诉头晕、口周有轻度麻木感。
1.3诊治经过
面罩吸氧，充分镇静后患者入睡，但抽搐依然存在，约1次/min。静脉泵注20%中长链脂肪乳注射液（medium40ng chain triglycerides lipid emulsion，MLE）100 ml/h，30 min后患者抽搐消失，意识清楚，无不适主诉。分别于硬膜外腔注射罗哌卡因1 min、输注MLE 30 min及输注MLE结束后5 min、1 h抽取了动脉血，通过高效液相色谱串联质谱法检测血浆罗哌卡因药物浓度，分别为：1 653.35、22.17、21.43、1 1.49ug/L。术中共静脉泵注MLE 100 ml。间断给予利多卡因硬膜外腔注射维持麻醉，手术持续4.5 h。术后随访3 d，患者无不适，恢复良好，痊愈出院。
2.分析与讨论
局部麻醉药物全身急性毒性反应（local anesthetic systemic toxicity，LAST）是局部麻醉（包括椎管内麻醉、区域神经阻滞等）的严重并发症之一。发生LAST时常先表现为中枢神经系统毒性症状，随着循环内局部麻醉药（local anesthetic，LA）浓度进一步升高，可能出现心脏毒性反应的相应症状，严重者甚至导致心搏骤停。因此，及早发现并积极治疗LAST可最大程度地降低其危害。
2.1恰当、准确、及时的LAST救治至关重要
发生LAST时，首先应停止使用LA，保持呼吸道通畅，避免缺氧、酸中毒。如患者出现抽搐，可使用苯二氮革类药物或丙泊酚等镇静，镇静无效甚至出现抽搐大发作时使用肌肉松弛荆，同时实施气管插管。若毒性症状进一步加重，出现BP下降、心律失常甚至循环衰竭，此时则应避免使用丙泊酚。如果出现心搏骤停，立即启动标准心肺复苏流程，并应降低肾上腺素剂量（<1 ug/kg或10—100 ug），不推荐使用血管加压素，避免使用钙拮抗剂、β受体阻滞剂。发生室性心律失常，可使用胺碘酮，避免使用利多卡因。以往因为缺乏足够的证据支持，建议在标准心肺复苏失败后使用脂肪乳剂（lipid emulsion，LE）。但目前多个病例报道表明，等到心搏停止时再给予LE并不合理。虽不能确定LE使用的最佳时机、最佳剂量、合适的输入速度、治疗持续时间，美国局部麻醉协会指南仍强烈推荐，应尽早使用LE，避免LAST的发展幢1：20%LE 1.5 ml/g静脉注射，0.25 ml·kg-1·min-1输注10 min，必要时重复单次注射，同时增加输注速度至0.5 ml·k g-1·min-1。LE 30 min内剂量不应超过10 ml/g。因此，在实行局部麻醉的场所均应储备LE。
但为避免出现LE过期所致的药物浪费，应在LE失效前将其用于需要静脉营养的患者，或退回药剂科，同时重新储备。对于LAST导致的顽固性心搏骤停，必要时亦可考虑使用CPB直至中毒心肌LA组织浓度降低。需要注意的是，丙泊酚与依托咪酯制剂中虽然含有LE，但浓度过低，大剂量使用时会抑制循环，导致复苏失败，因此不能替代LE。LE用于LAST救治有效的主要依据是“脂质池”理论。研究发现，LE既可治疗LA导致的心血管系统毒性，亦可用于中枢神经系统毒性救治；同时LE不仅适用于布比卡因毒性的救治，还可用于救治罗哌卡因、左旋布比卡因等LAST。
本例患者试验剂量时并未出现血管内及蛛网膜下腔注射的相关阳性体征与症状，然而在使用硬膜外罗哌卡因追加剂量后出现HR与BP升高，同时口周麻木、耳鸣、头晕，甚至非自主性抽搐等神经系统表现，符合肾上腺素与LA同时入血的表现，推测发生LAST。经给予镇静处理后，仍存在间断性抽搐，继续输注MLE后恢复正常。同时检测动脉血罗哌卡因浓度也证实发生LA血管内注射，使用MLE后血浆罗哌卡因浓度迅速下降，提示MLE救治罗哌卡因LAST有效。然而，值得商榷的是，该例患者在发生LAST后，后退硬膜外导管后继续使用利多卡因椎管内麻醉，可能加重LAST，此时选择全身麻醉更为恰当。
2.2充分措施预防LAST的发生非常关键
为减少LAST的发生率，应强调LAST的预防，以避免亡羊补牢。目前预防LAST的措施包括：①注药前回吸、增加注药全过程回吸次数，以防误入血管；②用药剂量逐渐增加，在允许时间内使神经阻滞效果满足手术要求，以免短时间内注人大量LA；③使用指南推荐的安全剂量；④减慢注药速度，如注药时间达3 min以上，则相当于肺的首过作用，显著延缓血中LA达峰时间，尤其多点阻滞时更为必要；⑤联合使用超声和，或神经刺激仪定位；⑥使用含有肾上腺素的LA试验剂量等。1981年，研究者提出将肾上腺素（1/200 000～11400 000）加入LA中作为硬膜外麻醉时的试验剂量（仅限于试验剂量），以是否出现肾上腺素反应作为判断误人血管的依据，从而有效降低LAsT的发生。但对于老龄、镇静、使用β受体阻滞剂及全身麻醉的患者，含肾上腺素的LA易出现假阴性；且肾上腺素导致的神经损伤目前也存在争议。
国外多使用含肾上腺素的利多卡因制剂作为试验量，国内无此制剂，使用时需单独配制，也限制了该方法的临床应用。注射前回抽阴性后LAST的发生率仍约为2%。使用超声引导穿刺理论上可降低LAST的发生率，但目前尚无流行病学资料予以肯定。即便利用了超声定位联合神经刺激器双引导下实施区域神经阻滞，亦有LAST的个案报道。因此，推荐在行椎管内与周围神经阻滞麻醉时联合应用多项预防措施。本病例原计划纳入临床研究，主要为观察罗哌卡因的阻滞效能，避免利多卡因所带来的干扰，因此研究设计采取含肾上腺素的罗哌卡因30 mg作为试验量，而未采用含有肾上腺素的利多卡因。试验剂量中加入1：200 000肾上腺素，一方面通过血流动力学变化可迅速判断是否发生LA血管内注射，同时采用低容量罗哌卡因亦可避免误入蛛网膜下腔导致高平面阻滞。
LA中加入肾上腺素，不仅可及时观察是否发生LA入血，亦可延长阻滞时间、改善阻滞效果、减少硬膜外腔血管对LA的吸收、降低LA的全身血药峰浓度及延长达峰时间。但罗哌卡因本身具有收缩血管作用，加入肾上腺素对其麻醉效能的影响一直存在争议。Owen等研究发现，单纯的罗哌卡因和左旋布比卡因（25 ms）不适于作为试验剂量，其推荐在LA中加入肾上腺素后使用。但亦有研究认为，罗哌卡因60 mg可以产生明确的中枢神经系统毒性表现，提示罗哌卡因在该剂量下可作为硬膜外麻醉时的试验剂量。硬膜外穿刺操作前给予患者适当镇静，可能提高血管内注射的毒性表现阈值，因此，为准确反映可能发生的LA血管内注射，在罗哌卡因中加入1：200 000的肾上腺素，入血时表现为HR升高10次/min、BP增加15 mmHg以上。即便如此，临床仍强烈建议使用2%利多卡因（1：200 000肾上腺素）3～5 ml作为试验剂量，避免使用其他LA。
因伦理学原因，目前关于LE救治LAST的随机对照临床研究尚少。输注LE对硬膜外腔LA的分布是否影响，从而使其麻醉效能产生变化尚不清楚。研究显示，与生理盐水比较，使用MLE或长链LE后，罗哌卡因硬膜外麻醉后的感觉和运动阻滞效果并未变化，术中麻醉质量评分差异无统计学意义。一方面，因为罗哌卡因脂溶性较低，LE对其结合效力较弱：另一方面，该研究使用的LE剂量偏小，可能并未达到影响罗哌卡因分布而使阻滞效能产生变化的程度。同时，LE进入体内后亦发生再分布进入各组织，即使出现硬膜外腔的罗哌卡因被周围组织中所分布的LE吸引并包裹，其对于血浆罗哌卡因浓度亦可能并未产生显著影响。但该研究结果并不能否认LE用于罗哌卡因LAST的救治。
综上所述，LAST是临床麻醉中的严重并发症之一，麻醉科医师应采取综合措施积极预防其发生。一旦发生LAST，应及时准确诊断并迅速对应处理，以防病情进一步加剧。
