PCOS患者经长效 GnRH-a降调节后雌激素不达标直接促排卵...
PCOS患者经长效 GnRH-a降调节后雌激素不达标直接促排卵病例分析
一病例资料
病例1:患 者29岁,婚 后 未 孕5年｡因 多 囊 卵 巢综合征(PCOS)间断口服达英35治疗,曾多次于 外院监测卵 泡 提 示 无 排 卵｡2019年于我科进行来 曲唑诱导排卵并行人工授精2次未孕,要求IVF助 孕治疗｡既 往 孕 0 产 0｡BMI22.4kg/m2,AMH 12.63ng/ml､bFSH 7.15 U/L､bLH 14.28 U/L､ bE2543pmol/L､T0.64nmol/L､P0.98nmol/L､ HCG<2U/L｡阴道 B超示双侧卵巢多囊样改变｡ 甲状腺功能三 项､尿17羟､17酮 均 正 常,双 肾 及 肾 生殖医学杂志2020年10月第29卷第10期 · 5731 · 上腺彩超无异常｡男方精液分析结果正常｡初步诊 断:原发不 孕,PCOS｡采 用 卵 泡 期 长 效 长 方 案,给 予皮下注射促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a, 贝依,珠海 丽 珠 医 药)3.75 mg,30d 后 复 查,血 清 FSH2.26 U/L､LH0.36 U/L､E2 459pmol/L､P 0.21nmol/L,B超下窦卵泡计数(AFC)左13个､右 13个｡再次复查肿瘤标志物､肾脏､甲状腺彩超,均 无阳性发现｡因雌激素仍高,再次给予 GnRH-a(抑 那通,武田药业,日本)3.75mg皮下注射一次,29d 后复 查,血 清 FSH 1.96 U/L､LH 0.30 U/L､E2 339pmol/L､P0.18nmol/L,AFC 左 12 个､右 13 个,内膜3mm｡给予r-FSH(Gonal-F,默克,德国) 75U/d与 HMG(贺美奇,辉凌,德国)75U/d促排 卵,根据卵泡大小和性激素结果调整用量,连续用药 13d 后,血 清 E2 2705pmol/L､LH 0.65 U/L､P 0.67nmol/L,B超示70%卵泡直径≥16mm,注射 HCG(珠海丽珠医药)10000U,36h后取卵,获卵7 枚,IVF受精5枚,囊胚培养后移植1枚,冷冻2枚｡ 12d后查血 HCG378U/L,32d后 B超提示“宫内 早孕,单活胎”｡目前孕32周,定期产检正常｡
病例 2:患 者 34 岁,自 然 流 产 后 4 年 未 育｡ 2010年曾因不孕症在外院行腹腔镜探查,术中发现 多囊卵巢､子宫内膜异位症I期,行双侧卵巢打孔术 与异位灶电灼术,术后间断监测排卵1年未孕,要求 在我院行IVF助孕治疗｡BMI21.6kg/m2,bFSH 8.52 U/L､bLH 12 U/L､bE2 637.4 pmol/L､T 1.74nmol/L,AFC左12个､右13个,内 膜5mm｡ 男方精液检查结果正常｡采用短效长方案,给予达 英35,1片/d,连续口服21d,第16天开始加用达必 佳针(辉凌,德国)0.1mg/d,连用14d后复查,血清 E2422.4pmol/L､LH0.86U/L､FSH2.97U/L､P 1.68nmol/L,AFC左12个､右12个｡改长效长方 案,肌肉 注 射 3.75 mg 抑 那 通 (武 田 药 业,日 本), 30d后复查,血清 E2 391.9pmol/L､LH0.18U/L､ FSH1.65U/L｡给予r-FSH75U/d与 HMG(乐 宝得,珠海丽珠医药)75U/d促 排 卵,Gn用 药 时 间 11d,Gn总量1800U,当70%以上卵泡达16mm 后注射 HCG(珠 海 丽 珠 医 药)10000 U,36h后 取 卵,获卵12枚,IVF受精8枚,移植鲜胚2枚,冷冻 胚胎3枚｡12d后查血 HCG606.4U/L｡移植后 30d,B超 提 示“宫 内 早 孕,单 活 胎”｡孕 期 无 特 殊, 于2019年6月,孕38+5周剖宫产一健康活男婴｡ 病例3:患 者30岁,宫 外 孕 后 未 孕3年｡平 素 月经周期30~50d,因 PCOS间 断 口 服 达 英35治 疗,2016年于外 院 促 排 卵 后 妊 娠,发 现 为 右 侧 输 卵 管妊娠,行腹腔镜下右侧输卵管切除术,近2年多次 监测排卵未孕,要求IVF助孕治疗｡BMI19.4kg/m2, AMH10.47ng/ml､bFSH8.15U/L､bLH11.28U/L､ bE2247pmol/L､T0.35nmol/L､P0.61nmol/L｡ B超示双侧卵巢多囊样改变｡男方精液分析提示轻 度弱精子症｡采用卵泡期长效长方案促排卵,给予 皮下注射3.75mgGnRH-a(贝依,珠海丽珠医药), 30d后复查血清FSH4.41U/L､LH0.31U/L､E2 187pmol/L､P0.47nmol/L,AFC 左 12 个､右 8 个｡给予r-FSH75U/d与 HMG75U/d促排卵, 连续 用 药 10d 后,查 血 清 E2 4318pmol/L､LH 0.72U/L､P1.06U/L,注射 HCG(珠海丽珠医药) 10000U,36h后取卵,获卵15枚,IVF 后 受 精11 枚,囊胚培养后移植第5天鲜胚1枚,冷冻6枚,未 孕｡2月 后 返 院,自然周期准备内膜,至 月 经 第14 天查LH8.75U/L､E2498pmol/L､P0.45nmol/L｡ B超示左 侧 卵 巢 有1 个 17 mm 卵 泡,内 膜 9 mm｡ 注射 HCG(珠海丽珠医药)10000U,5d后行解冻 胚胎移植,12d查血 HCG206U/L,30d后 B超提 示“宫 内 早 孕,单 活 胎”｡目 前 孕 26 周,定 期 产 检 正常｡
二､讨 论
PCOS是一种典型的排卵障碍性疾 病,患 者 常 常表现为基础性激素异常｡如何选择适当的控制性 促排卵方案一直是辅助生殖临床医生的棘手问题｡ 卵泡期长效长方案基于其对垂体彻底的降调节而被 较多地应用于基础性激素异常患者的促排卵,或作 为黄 体 期 短 效 长 方 案 降 调 节 不 满 意 时 的 补 救 措 施[1]｡绝大多 数 病 例 应 用 长 效 GnRH-a后 可 以 达 到满意的降调节水平,此时启动促排卵,卵泡大小均 一,可以获得较好的治疗结局[2]｡但我们在 临 床 上 遇到 少 部 分 病 例 即 使 经 GnRH-a降 调 节,血 清 E2 仍未达到降调节标准,此时是直接促排卵还是放弃 周期,常常让临床医生陷入两难的选择｡ 血清E2 主要来源于卵巢颗粒细胞,既往多项研 究认为基础雌二醇(bE2)水平是反应卵巢储备功能的 直接指标之一,高bE2 预示着卵巢储备功能下降,较 基础FSH 升高更早更敏感｡当bE2≥293pmol/L,促 排卵过程中会出现卵巢低反应或无反应,导致周期取消率上升;当 bE2 ≥367pmol/L 时,几 乎 无 临 床 妊娠｡此类患 者 bE2 升高的原因多由于卵泡发育 与月经周期不同步,在月经周期的卵泡期就存在较 大卵泡发育,或前次月经周期黄体退化不全[3-5]｡ PCOS是临床常见的生殖内分泌疾病,约有8% ~10%的育龄期女性受其困扰,其特征性表现为排 卵障碍和类固醇激素水平异常[6-7]｡与 卵 巢 储 备 功 能不良患者 不 同 的 是,PCOS患者异常增高的 bE2 水平可能与卵巢组织中升高的胰岛素样生长因子 (IGF-1)密切相关,IGF-1可促进颗粒细胞的复制和 分化､促进蛋白多糖和甾体激素的合成[8]｡体 外 细 胞实验研究 发 现,IGF-1可 促 进 PCOS卵 巢 颗 粒 细 胞分泌E2 [9]｡P450芳香化酶(P450arom)是颗粒细胞 上E2 合 成 的 限 速 酶,PCOS高 E2 水 平 与 P450arom 的高表达密切相关,而升高的IGF-1会进一步增加 P450arom 的 表 达[10]｡此 外,PCOS 还 伴 有 肠 道 菌 群的异常,肠道菌群可通过分泌β-葡糖糖醛酸苷酶 调节E2 合成,肠道菌群的异常也可能是PCOS雌激 素升高的原因之一[11-12]｡ 高bE2 还需排除妊娠,以及与 E2 相关的肿瘤､ 子宫腺肌病､子宫内膜异位症等E2 相关疾病,和/或 应用E2 类制剂,肾上腺､甲状腺等内分泌腺异常,肝 硬化､系统性红斑狼疮等以及肥胖患者[5]｡我 们 的 病例排除了这些影 响 E2 代 谢 的 疾 病,E2 水 平 升 高 的同时并未发现卵巢中有较大 卵 泡 生 长,B 超 也 未 提示有 未 退 化 的 黄 体 存 在 及 其 他 异 常 改 变,其 高 bE2 可能主要与 PCOS有关｡ 在IVF-ET控制性促排卵中应用 GnRH-a进行 垂体降调节是一个革命性的突破[1]｡GnRH-a可以 通过与垂 体 GnRH 受 体 竞 争 性 结 合,抑 制 内 源 性 LH 释放,避免卵泡提早黄素 化,使卵泡发育同步, 提高卵子质量,增加优质胚胎数,从而提高临床妊娠 率｡通常情况下 GnRH-a用 药14d后 垂 体 发 生 降 调节,各中心对于降调节的标准并不统一,大多数专 家认为FSH 及LH<5U/L､E2<183pmol/L､B超 监测卵泡直径<5mm､子宫内膜厚度<5mm 为降 调节达标,临床实践中尤其重视降调节后 LH 与 E2 水平这两项指标｡ PCOS患者基础 性 激 素 异 常 时,很 多 临 床 医 生 倾向于选择应用长效 GnRH-a,通过其去垂体效应, 使内源性激素均降调节至较低水平,部分病例甚至 可能由于过度抑制而在其后的促排卵过程中表现为 卵泡发育不良或慢反应,经长效 GnRH-a降调节后 E2 水平仍保持高水平非常罕见[2]｡ 国内外关于反复降调节后 E2 不达标的研究很 少,既往研究表 明 卵 泡 期 高 水 平 的 E2,可 通 过 负 反 馈机制抑制垂体FSH 及LH 分泌,从而影响卵泡发 育[13]｡刘娜娜等[14]对 GnRH-a黄体期短效长方案 320个周期回 顾 性 分 析 发 现,降 调 节 后 Gn启 动 日 E2>275pmol/L时受精率和妊娠率都明显降低;而 Levi等[15]的研究认为降调节后 E2 预测卵巢不良反 应和妊娠结局存在一定的局限性｡少部分降调节不 达标是由于患者增高的E2 来自腺外转化,如卵巢性 索间质瘤,此时 GnRH 无法直接作用于病灶靶点继 而影响降调节效果[16]｡因此对反复降调节后 E2 水 平仍高的患者,应积极寻找原因｡ 降调节不达标者除通过密切监测其超声影像学 改变,观察有无提前发育的卵泡,卵巢内有无异常回 声等外,还应积极检查是否存在导致E2 腺外转化增 加的肿瘤､肾脏和甲状腺疾病,以及肝脏疾病与自身 免疫性疾病等｡此外,还要仔细询问患者平素饮食 习惯及服药史等,排除因外源性摄入过多含E2 的制 剂导致的 E2 水平升高｡体型偏胖者,尤其是 PCOS 患者,建议调整生活方式,控制体重｡
我们观察到这3例患者虽E2 未达降调节标准, 但较其自身 基 础 E2 水 平 明 显 降 低,且 其 它 指 标 如 FSH､LH 水平､卵泡大小与内膜均已达到降调节标 准,此时启动 Gn促 排 卵,卵 泡 发 育 正 常,卵 母 细 胞 受精与卵裂过程也正常,最终获得较好的治疗结局｡ 这提示如果仅雌激素单项未达降调节标准,其它指 标已达标时,仍可尝试启动 Gn促排卵[17]｡然而这 部分病例数量极少,对此类患者的治疗策略仍需不 断摸索,进一步扩大临床样本､长期观察并积累临床 经验｡
参考文献略。
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焦点事件
