体外受精治疗非典型 21- 羟化酶缺乏症患者成功妊娠...-3
2.2.2 CYP17A1基因多态性与雌激素生成 CYP17A1基因在雌激素的生物合成过程中发挥重要作用, 其编码细胞色素P450c17α酶, 该酶一方面可发挥17α羟化活性, 将P转变为羟基孕酮, 另一方面作为17, 20碳链裂解酶使17α羟基孕酮转变为 E2 的前体物质——雄烯二酮。遗传因素导致的基因改变可导致 CYP17A1 基因的表达水平不同, 突变类型大多为单核苷酸多态性(SNP)。近年来, 已有研究报道 CYP17A1 基因多态性不仅与雌激素依赖性疾病( 如子宫内膜异位症、PCOS、乳腺癌、前列腺癌等)有一定关系, 并且还与复发性流产有相关性[14-16]。本病例 CYP17A1 存在 3 个单核苷酸多态性(rs743572; rs6162;rs6163), 其中rs743572 位点研究比较多, 该多态位点处于CYP17A1基因5'启动子的翻译起始点上游第 34 bp 处, 该位点突变可能通过增强 CYP17A1基因的转录活性, 进而增加雌激素的产生[17]。而本例患者IVF 助孕过程中试探性应用芳香化酶抑制剂来曲唑进行促排卵治疗, 除了希望降低雌激素合成, 解除雌激素对垂体的负反馈抑制, 刺激垂体FSH分泌增多, 还可能使卵巢的雄激素水平一过性升高, 增加卵泡对FSH的敏感性, 有助于诱发卵泡生长发育与排卵。
2.2.3
FSHR、LHCGR基因多态性与卵巢反应性
目前已知,大多数疾病是多基因遗传因素导致以及基因突变与环境因素相互作用的结果。基因多态性并不直接导致个体发生病变,而是通过增加个体对特殊环境的易感性而间接致病。在生育期女性,
促性腺激素 FSH 和 LH 在调节性腺功能起着重要作用, 若 FSHR、LHCGR 基因发生多态性的改变可引起受体蛋白结构的改变,
进而导致携带不同基因多态性的个体对卵巢源性疾病易感性的不同及对 FSH 或 LH 刺激的反应性存在差异。目前国内外大样本研究 FSHR
基因多态性主要集中在FSHR 基因编码区的第 370 位点、第 680 位点。据报道[18],FSHR
基因多态性与卵巢敏感性的相关性需在大剂量外源性FSH 刺激时才可被证实。与 FSHR 相似, 但 LHCGR
基因多态性对女性生殖的影响相对较小。本文提及 L H C G R 第 1 0号外显子存在点突变rs2293275(935A>G),
即Asn312Ser, 导致天冬氨酸变为丝氨酸,
该位点多态性可能与 PCOS 发生相关, 有学者认为[19], 必要时可作为识别发生PCOS风险的分子标志物;
国内尹倩倩等[20]研究则显示LHCGR的rs2293275与卵巢反应性无明显相关性, 但与患者的妊娠结局可能相关。本例患者在超促排卵期间,
果纳芬起始及维持剂量较大, 直至周期第12日双侧卵巢卵泡(皆<10 mm)发育仍缓慢, 在周期日第 12 日后需加用 r GH、h MG
等其他促排卵药物, 共同调节卵泡发育, 其中 h MG 的最大剂量达到 450 IU, 说明该患者存在卵巢低反应性,
致使促排卵期间需要大剂量促性腺激素以及补充更多其他辅助促排卵药物来促卵泡生长。患者的基因检测表明同时存在 F S H R( r s 5 5 9 5
4 4 9 0 3 )、L H C G R(rs2293275)基因多态性, 虽然尚无资料报道此位点突变与卵巢反应性直接相关性,
但推测该位点的多态性可能导致卵泡细胞上促性腺受体缺陷或受体后信号缺陷, 直接或间接影响患者对促性腺激素反应性。但后续还需更大样本的人群对照研究,
以及体外功能分析来证实其内相关性。迄今为止, 已有不少研究建议通过对患者的 F S H R、L H C G R
基因型的检测来明确卵巢对促性腺激素的反应性, 进而制定个体化的最佳促排卵方案, 协助 IVF 助孕过程中确定 FSH 起始剂量与递-8增剂量,
尽可能减少周期取消率和并发症如卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生。
2.3 非典型21-OHD的鉴别诊断手段 21-OHD导致体内孕酮和17α-羟孕酮堆积, 皮质醇和醛固酮合成减少, 脱氢表雄酮、雄烯二酮以及睾酮水平的升高。目前, 临床上对非经典型 21-OHD 的临床筛查和诊断仍然是检测基础和 ACTH 刺激后血17α-羟孕酮为主要手段, 2010年美国内分泌学会临床实践指南指出[21], 当基础17α-羟孕酮>6 nmol/L, 推荐进一步ACTH兴奋试验, 若>33 nmol/L, 可诊断为非经典型21-OHD。非典型21-OHD患者P不同程度升高也可作为重要鉴别特征, 区别于正常人群。目前更推崇基因型诊断分析, 对于羟化酶缺陷的杂合子个体更为可靠, 在遗传咨询中也起着重要作用。
21-OHD在肾上腺增生患者是最常见的发病类型, 而非典型性 21-OHD 发病隐匿, 临床表现不典型,一般为多毛症、闭经、月经稀发、痤疮、阴蒂增大、不育等, 很容易与 PCOS混淆, 延误诊治。因此对多毛症、闭经、月经紊乱等高雄激素血症患者要警惕是否存在不典型的羟化酶缺乏症, 对17-OHP 轻度增高的患者要行 ACTH 兴奋试验, 必要时进行基因型检测以明确诊断。生殖科临床医生应提高对先天性肾上腺增生症的认识, 在糖皮质激素替代治疗基础上进行个体化的促排卵助孕方案。
