黄体期促排卵中自然妊娠病例报告
黄体期促排卵利用高水平孕激素对促黄体生成素( LH)的抑制作用，促性腺激素( Gn)促进多卵泡 发育，结合玻璃化冷冻技术，将所获得的胚胎冻存， 用以冻融周期移植。因其有效抑制 LH 峰，降低药 费，减少卵巢过度刺激综合征( OHSS)发生，是辅助 生殖技术中较为常用的非传统促排卵方案[ 1]。在黄 体期促排卵方案中，促排 12 d后开始添加安宫黄体 酮，目的在于抑制因黄体萎缩孕酮降低而引起的促 黄体生成素( LH)升高，并推迟月经期，避免取卵日 阴道出血。在我们的临床应用中，黄体期促排卵对 于卵巢功能减退患者，可缩短助孕时间，帮助患者尽 快累积一定数量的优质胚胎。但在此过程中有自然 妊娠可能，临床少见，未及时发现及不恰当的用药可 能影响继续妊娠，对患者造成损失。本文回顾性分 析2018 年4 月在广东省计划生育专科医院收治的 1 例不孕患者黄体期促排卵过程中自然妊娠的临床 病例，并结合文献复习。
一、病例资料
1 .一般资料:患者女， 37 岁，因“同居未避孕未 孕 3 年”于 2018 年初就诊广东省计划生育专科医 院。男方精液检查多次均为正常精液参数。女方为 原发不孕，月经周期20~28 d，持续 7 d，量中，轻度 痛经。输卵管造影(HSG):左侧输卵管峡部梗阻， 右侧输卵管通畅。2016 年 12 月在外院行腹腔镜下 输卵管整形术+双侧卵巢巧克力囊肿剥除术+盆腔 粘连松解术+宫腔镜检+诊刮术，术中行美兰通液， 见双侧输卵管通畅，术后诊断为“双侧卵巢巧克力囊 肿;盆腔子宫内膜异位症 IV 期;盆腔炎性疾病后遗症;原发性不孕症”。术后外院促排卵治疗半年仍未 孕。以“子宫内膜异位症IV期、输卵管整形术后1 年 未孕”为指征，拟行 IVF-ET助孕治疗。2018 年 3 月 查基础性激素FSH14.24U／L、 AMH0.65ng／ml，基 础窦卵泡( AFC) 5~6 个，诊断:原发性不孕症;双侧 卵巢巧克力囊肿(剥除术后);盆腔子宫内膜异位症 IV期;双侧输卵管整形术后;盆腔炎性疾病后遗症; 卵巢低反应( POR)。患者夫妻双方染色体正常，梅 毒艾滋、乙肝丙肝、肝肾功能未见异常，女方优生四 项及甲状腺功能均正常。
2 .促排卵情况:患者基础 FSH>10 U／L，予月 经周期第 3 天起服用屈罗酮炔雌醇(优思明，拜尔， 德国) 1 片／d，共21 d预处理。停药后月经第2 天 B 超监测:右侧窦卵泡 9 mm，其余 3~4mm，共 3 个; 左侧窦卵泡 3~4mm，共 3 个;内膜 4.8 mm。查性 激素FSH4.5 U／L、 LH 1.4 U／L、 E2204 pmol／L。 卵泡大小不均，拟行黄体期促排卵。月经周期第 12 天起监测卵泡生长，右侧优势卵泡 13 mm;月经周 期第 14 天，优势卵泡 18 mm;月经周期第 15 天，优 势卵泡塌陷;月经周期第 17 天，超声示左侧窦卵泡 3~4mm共2 个，右侧窦卵泡 4~5 mm 共 2 个，右 侧卵巢内黄体 13mm，当日查性激素LH3.34U／L、 E2296pmol／L、 P24.3 nmol／L，予来曲唑(浙江海正 药业) 2 .5 mg+尿促卵泡素(丽申宝，珠海丽珠制药) 150 U+尿促性素(宁波人健药业) 225 U 促排 卵。促排卵过程中未定期监测孕酮水平。促排卵第 11 天超声示左侧卵泡17mm、 14mm、 9mm，右侧卵泡 16mm， 子宫内膜10mm， 当日查性激素LH0.09U／L、 E2921 pmol／L、 P84.69 nmol／L。促排卵过程中未 添加孕激素类药物，但孕酮在排卵后第 13 天处于异 常高水平，遂当日查血ß -HCG82.63 U／L，追问病 史，患者监测排卵过程中有一次性生活。
3 .治疗:确认妊娠当日起予地屈孕酮(达芙通， 雅培，荷兰) 30mg／d+戊酸雌二醇(补佳乐，拜尔，德 国) 4mg／d黄体支持， 4d后复查ß -HCG798.3U／L， 2 周后阴道 B 超检查，示“宫内单活胎，约 6+ 周”。 患者孕早期无腹痛及阴道流血等，继续黄体支持至 孕10 周。当地医院规律产检，孕12 周B超示“宫内 单活胎，约孕12+周， NT1.5mm”。患者孕17 周无 明显诱因出现少量阴道流血，色暗红，外院 B 超示 “宫内单胎，双顶径 29 mm，股骨长 17 mm，羊水最 大暗区 40 mm，约孕 15 周，未见胎心搏动，胎儿头 部、颈部、胸部、腹部、脊柱未见异常”，遂在当地医院 行药物流产，自诉排出胎儿外观正常。患者未行无 创产前诊断，胚胎停育后未查胎儿染色体。
二、讨论
随着生活节奏的加快，环境污染日益严重，不孕 症的发病率增高;加之我国开放二胎的政策，婚育观 念改变，高龄等卵巢低反应的比例逐渐增高，这部分 人群的助孕治疗，成为近期辅助生殖及生殖内分泌 的热点和难点问题。 荟萃分析显示，对于POR患者拮抗剂及激动剂 长方案的临床妊娠率无统计学差异[ 2]。因拮抗剂方 案治疗时间短、 Gn 用量少等优势，被作为 POR 患 者主要促排卵方案。因卵泡储备功能降低，卵泡募 集及优势化的时间提早，在采用拮抗剂方案中， POR患者常常需要口服避孕药( OC)或雌孕激素[ 3] 预处理，以提高卵泡的均一性，降低FSH 水平，改善 卵巢对促排卵药物的反应性。文献证实，口服避孕 药( OC)预处理对妊娠结局有不利影响[ 4]，故大部分 学者建议在OC停药后5d后开始促排，避开窗口期。 临床操作中，我们发现，大部分患者在停药 1~3 d后 月经来潮，停药5d后，卵泡大小均一度下降，不能达 到预处理的预期目标。黄体期促排卵可能更符合此 类患者卵泡募集窗口期[ 5]，提高获卵数。如本病例 中，患者基础窦卵泡数4~6 个、 AMH0.65ng／ml，并 且有卵巢手术病史，符合博洛尼亚 POR 的诊断标准。进入IVF 治疗周期，患者在 OC 预处理后，虽 然FSH 水平下降，但卵泡大小不均，故而考虑排卵 后行黄体期促排卵。 根据文献报道，安宫黄体酮为黄体期促排卵过 程中最常见的高效孕激素类药物，其与孕激素受体 结合能力比孕酮高，抑制LH 作用较强，药物价格低 廉[ 6]。但安宫黄体酮具有弱雄激素作用，孕期长期 用药会导致女胎男性化，因此不用于妊娠黄体支持 及保胎治疗[ 7]。本中心在以往的黄体期促排卵方案 中，常规应用安宫黄体酮，该患者如果未发现意外妊 娠，会添加安宫黄体酮，并将继续接受取卵治疗，可 能对患者宫内胚胎发育产生不利影响。随着高孕激 素下促排卵方案( PPOS)的广泛应用，有学者发现 地屈孕酮[ 8]与安琪坦[ 9]均能有效抑制 LH 峰，可用 于PPOS方案。这两种药物同时适用于妊娠后黄体 支持，并且服用后不影响血清孕酮水平，更有利于观 察孕酮水平的变化情况。故而，在出现黄体期促排 卵意外妊娠病人后，我中心将地屈孕酮作为黄体期 促排卵的常规用药，并在促排卵过程中定期监测孕 酮水平，以及时发现妊娠。 来曲唑( LE)为芳香化酶抑制剂，通过降低雌激 素水平，促进下丘脑垂体轴促性腺激素的分泌，达到 促排卵的目的。2013 年美国内分泌协会将其作为 诱导排卵的可选药物[ 10]。在动物实验中，孕前长期 大量使用来曲唑可降低亲代的生育能力，致畸敏感 期用药对动物有致畸作用[ 11]。目前尚未确定孕前 服用对人类胎儿的致畸风险。Albrecht 等[ 12]比较 狒狒在妊娠 5~69 d 联合 LE+E2，相较于单用 LE 组，未发现早期流产现象，认为 E2 对妊娠维持有重 要作用。考虑来曲唑抑制芳香化酶活性，本例患者 在确认妊娠后立即给予雌／孕激素补充治疗，孕早期 未发现先兆流产症状。患者高龄，妊娠后在当地医 院定期产检，因当地未开展无创产前诊断，故而计划 在孕中期行羊水穿刺，但在孕 15 周发生胚胎停育， 2 周后行药物流产，很遗憾未行绒毛染色体检查，无法 确定胚胎停育是否与染色体异常有关。该患者排卵 后第 3~11 天服用来曲唑，为胚胎种植期，发生晚期 自然流产是否与黄体期服用来曲唑有关尚需进一步 研究。 回顾病史，本文中患者不孕病史 3 年，经腹腔镜 下输卵管整形术+巧克力囊肿剥除术+盆腔粘连松 解术，术后促排卵治疗半年仍未能成功受孕。然而， 在黄体期促排卵周期，一次不经意的性生活后却自然妊娠。因此，在不孕症的诊疗过程中应考虑心理 因素，在治疗生理疾病的同时给患者更多的心理 疏导。 总之，本文介绍了一例在少见的黄体期促排卵 过程中自然妊娠病例，提示在黄体期促排卵过程中 监测孕激素对发现意外妊娠具有积极意义。同时， 建议在黄体期促排卵过程中，采用对妊娠更加安全的 药物，以避免对早期胎儿发育及继续妊娠造成影响。
参考文献略。
