局灶节段性肾小球硬化的病因分析
1、遗传背景 本病在不同人种间的发病率具有显著差异．特别是美国黑人发病率高、预后差，提示遗传背景在其发病机制中起重要作用．目前发现的遗传性FSGS有常染色体隐性遗传和显性遗传两种方式．前者相对常见，多由位于染色体lq25-31内的编码足细胞膜上podocln的基因--NPHS2突变所致。podocin由383个氨基酸组成，位于足细胞裂隙附近的细胞膜上，与足突裂膜上的nephrin相连。而nephrin是裂隙膜上的重要功能蛋白，其病变可引发肾病水平蛋白尿，其基因NPHSl的突变见于先天性肾病综合征芬兰型。因此推断，podocin的病变可能通过影响nephrin的功能来致病。
2、循环因子，最早人们又将其称为血管通透因子，该观点的提出得益于一些非常有价值的临床观察。FSGS患者在接受肾移植手术后可以复发。典型的病例表现为术后24h内出现大量蛋白尿，若在肾移植1—4周行肾活检，绝大多数患者肾组织病理基本正常，仅在电镜下观察到足突融合。如果患者术后蛋白尿持续不缓解，在术后2-11个月再次肾活检，肾小球表现出FSGS样病变，其中部分患者表现为塌陷型FSGS。将肾移植术后复发FSGS患者的血清注射入大鼠体内能诱导蛋白尿，提示循环因子在FSGS发病中的作用。
3、FSGS的形成 在致病因素作用下，肾小球内各种固有细胞都受到不同程度的刺激，产生出大量的细胞因子介导固有细胞的活化，造成细胞外基质产生增多、血浆渗出，进而使毛细血管袢塌陷、闭塞，硬化逐渐形成。在这一过程中，肾小球脏层上皮细胞--足细胞，是主要的参与细胞。经典FSGS的病变行成过程可能为，足细胞受到损伤后，出现变性并与肾小球基底膜分离(脱落)，引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变，裸露的肾小球基底膜与包曼囊随即发生黏连，而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，通过进一步撕开，延展，使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展；同时，在病变局部，细胞外基质产生不断增多．压迫毛细血管袢闭塞，最终导致肾小球节段硬化形成，可伴有足细胞、内皮细胞增生(细胞型)。
4、FSGS的进展、恶化，至终末期肾脏病 这包括两方面的内容：①单个肾单位内节段性硬化的进展；如何从节段性硬化进展为全球硬化以及如何从肾小球病变发展到灶状肾小管萎缩、肾间质纤维化；②有哪些外部因素加快了终末期肾脏病。当局灶节段性硬化形成后，在致病因素的持续作用下，将逐步进展为弥漫性球性硬化(即终末期肾脏病)。在同一肾小球内有两种病理演变过程较常见：①节段性硬化不断增多，扩大，融合导致球性硬化，②球囊黏连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包曼囊腔，而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，在囊壁的束缚下，滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极，并通过系膜区再进入到该肾小球尚未硬化的部分，使之硬化。这两种演变可同时出现。在后一种情况下，当滤过液沿包曼囊壁剥离到肾小球尿极时，滤过液可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜，沿肾小管向下游肾单位侵犯，导致灶状肾小管萎缩，井刺激周围肾间质纤维化。这可能是为什么在FSGS患者的病理标本中常易见到灶状肾小管萎缩和肾间质纤维化。而在同样大量蛋白尿的MCD患者中却难以见到的主要原因之一，因此成为两者鉴别的重要线索。另外，除上述机制以外，在患者身上还常存在着加速病变进展的其他因素．如；劳累，盐摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等)。
