吉列替尼联合ＶＡＡ方案治疗ＦＬＴ３－ＩＴＤ突变的...
吉列替尼联合ＶＡＡ方案治疗ＦＬＴ３－ＩＴＤ突变的难治性急性髓系白血病病例分析
急性髓系白血病（ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）是一种造血组织的恶性克隆性疾病，其特征是骨髓中异常的原始细胞累积，而正常的血细胞生成障碍。其中伴有人ＦＭＳ样酪氨酸激酶３突变（ｈｕｍａｎＦＭＳ－ｌｉｋｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ３ｍｕｔａｎｔ，ＦＬＴ３ｍｕｔ＋）的ＡＭＬ是业界公认的难治性白血病，常规化疗缓解率仅３０％，耐药率及复发率极高，是现今ＡＭＬ治疗面临的大难题［１－２］。ＦＬＴ３又称干细胞酪氨酸激酶１（ｓｔｅｍｃｅｌｌｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ－１，ＳＴＫ－１），属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，位于染色体１３ｑ１２，是原癌基因。配体依赖性ＦＬＴ３刺激激活下游信号通路，该通路负责造血干细胞的存活、成熟和增殖［３］。ＦＬＴ３突变包括２种主要类型，跨膜区域的内部串联重复序列（ＦＬＴ３ｉｎｔｅｒｎａｌｔａｎ－ｄｅｍｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＦＬＴ３－ＩＴＤ）突变和酪氨酸激酶结构域点突变（ＦＬＴ３ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎ，ＦＬＴ３－ＴＫＤ）突变。这两种类型的突变都会导致ＦＬＴ３的非配体依赖性磷酸化，进而激活其下游的ＲＡＳ和磷酸肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）／丝－苏氨酸蛋白激酶（ＡＫＴ）等信号传导通路，导致白血病细胞的异常增殖和分化［４］。在成人ＡＭＬ中，约３０％的患者ＦＬＴ３－ＩＴＤ阳性，对常规化疗的完全缓解率（ｃｏｍ－ｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＣＲ）不足５０％，２年生存（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）约２９％，中位ＯＳ时间为６．５个月，因此，ＦＬＴ３ｍｕｔ＋是ＡＭＬ的一个独立预后不良因素，预后极差［５］。我院最近１例ＦＬＴ３－ＩＴＤ突变的难治性ＡＭＬ患者应用二代ＦＬＴ３抑制剂吉列替尼（ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ）联合ｂｃｌ－２抑制剂维克特拉（ｖｅｎｅｔｏ－ｃｌａｘ）、阿扎胞苷与低剂量阿糖胞苷方案化疗后，起病１３个月以来第１次达到ＣＲ，为桥接异基因造血干细胞移植赢得时间，现报告如下。
１病例资料
患者，女，５９岁，因“乳腺癌术后随访发现贫血”于２０１７年８月就诊于某三甲医院，骨穿涂片：骨髓增生明显活跃，可见２６％原始粒细胞，符合ＡＭＬ（Ｍ４）骨髓像；流式免疫分型：原始幼稚细胞占４６．４％；ＨＬＡ－ＤＲ（＋），ＣＤ３３（＋），ＣＤ１３（＋），ＣＤ１１７（＋），ＣＤ３４（－），ＭＰＯ（＋），ＣＤ１０（－），ＣＤ５６（－），ＣＤ１９（－）；ＡＭＬ－ＥＴＯ阴性，６７种预后基因：ＷＴ１（＋），染色体核型正常。诊断为：ＡＭＬ（Ｍ４，高危）。因患者个人原因未予以正规化疗，羟基脲维持治疗１０个月，期间反复于当地医院输血治疗。后因胸闷气促加重于２０１８年６月５日至某三甲医院就诊，骨髓涂片：ＡＭＬ，原始细胞占２８％，外周血占２６％。骨髓流式细胞术：原幼稚细胞占４６．４％，非Ｍ３。突变基因定量检测：ＦＬＴ３－ＩＴＤ２０％；ＦＬＴ３－Ｄ８３５Ｙ３％。ＷＴ１阳性。因患者要求使用低强度方案，遂给予地西他滨方案第１次化疗５ｄ；２０１８年７月２日复查骨穿，骨髓形态：骨髓增生活跃，原始细胞占５２．５％，外周血占７５．０％。骨髓流式细胞术示６１．２４％原始幼稚细胞。２０１８年７月１４日给予低剂量阿糖胞苷方案第２次化疗１４ｄ，期间出现肠道感染，给予抗生素（具体用药不详）治疗后感染控制。２０１８年８月９日外周血涂片原始幼稚细胞占３０％。后于某三甲医院就诊，２０１８年８月１４日骨髓形态：骨髓增生明显活跃，原始细胞占２７．５％。２０１８年８月２８日给予ＦＬＡＧ（氟达拉滨３０ｍｇ／ｍ２ｄ１～６＋阿糖胞苷２ｇ／ｍ２ｄ２～６＋粒细胞集落刺激因子３００μｇ／ｍ２）方案第３次化疗。化疗期间出现发热，合并肺部感染，后突发胸闷气促，考虑左侧胸腔积液，胸水流式可见１％髓系肿瘤细胞，给予强效广谱联合抗感染后症状好转。２０１８年９月复查骨穿，骨髓形态：骨髓增生活跃，原始细胞占５０．５％。骨髓流式细胞术示：检测原始／幼稚髓系细胞为２３．７％。ＬＡＩＰ特征：ＣＤ１１７（＋），ＣＤ３４（－），ＣＤ３３（＋），ＨＬＡ－ＤＲ（＋），ＣＤ１０（－），ＣＤ１９（－），ＣＤ５６（－），ＣＤ１３（＋），ＣＤ１１ｂ（－）。检测到ＦＬＴ３－ＩＴＤ突变频率４５％；ＷＴ１突变频率３０．４％。未缓解。２０１８年１０月６日给予地西他滨、吡柔比星、阿糖胞苷行第４次化疗，患者拒绝骨穿。１１月２２日给予ＨＡ（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷）方案行第５次化疗，期间服用索拉菲尼及米哚妥林治疗，未规律服药。直到１２月１９日外院复查外周血涂片示４１％原始细胞，疾病未缓解。后患者因发热于１２月２１日就诊于我院，复查骨穿，骨髓形态：骨髓增生明显减低，原幼稚细胞占４６％。骨髓流式示：检出５７．２９％恶性髓系原始细胞，表达ＨＬＡ－ＤＲ，ＣＤ４ｄｉｍ，ＣＤ１３，ＣＤ３３，ＣＤ３８，ＣＤ１１７，ＣＤ１２３，部分表达ＣＤ３６。染色体正常。ＦＬＴ３－ＩＴＤ突变频率：９０％。ＷＴ１３９．７％。考虑到患者伴有乳腺癌，属于二次肿瘤，体质较弱，既往化疗方案无效，故我们采用ＶＡＡ方案化疗，于１２月２４日起给予Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（４００ｍｇ／ｄ）＋阿扎胞苷（１００ｍｇ／ｄ，ｄ１－７）＋阿糖胞苷（５０ｍｇ／ｄ，ｄ１～１４），即ＶＡＡ方案，行第６次化疗。２０１９年１月９日复查骨穿，骨髓流式细胞术：检出１２．２％恶性髓系原始幼稚细胞。提示疾病部分缓解状态。因患者ＦＬＴ３－ＩＴＤ突变，且突变频率高达９０％，患者既往已使用第一代ＦＬＴ３抑制剂索拉菲尼和米哚妥林无效，故启用二代ＦＬＴ３抑制剂吉列替尼（１２０ｍｇ／ｄ）联合ＶＡＡ方案再次分子靶向化疗，７天后全血细胞减少，达到Ⅳ级骨髓抑制，因此减量为８０ｍｇ／ｄ，并以此剂量继续维持２１ｄ，过程顺利。２０１９年２月２７日复查骨穿，骨髓形态：骨髓增生减低，原幼稚细胞占２％。骨髓流式细胞术未见明显原始幼稚细胞。第一次达到骨髓ＣＲ。提示吉列替尼联合ＶＡＡ方案治疗ＦＬＴ３－ＩＴＤ突变的难治性ＡＭＬ有效，治疗期间除骨髓抑制外，未出现心力衰竭、重症肺炎、腹泻、皮疹、高血压、脱发等并发症，肝肾功能、凝血功能也未见明显异常。
２讨论及文献复习
根据《２０１７年版复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南》认定难治性ＡＭＬ诊断如下：经过标准方案治疗２个疗程无效的初治病例；ＣＲ后经过巩固强化治疗后１２个月内复发者；１２个月后复发但经过常规化疗无效者；２次或多次复发者，髓外白血病持续存在者。而目前对于治疗方案尚未达到共识，一般遵循五大原则：①使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案；③造血干细胞移植；④使用耐药逆转剂；⑤新的靶向治疗药物、生物治疗［６］。此例患者经多次化疗，包括挽救性ＦＬＡＧ方案化疗，仍未获得缓解，符合难治性白血病诊断。患者既往已使用第一代ＦＬＴ３抑制剂索拉菲尼及米哚妥林联合多种化疗药物靶向化疗，包括联合ＶＡＡ方案后也未获得ＣＲ，故我们选择了第二代ＦＬＴ３抑制剂吉列替尼联合ＶＡＡ方案的治疗策略，符合缓解疾病特点和体质条件。应用吉列替尼联合ＶＡＡ方案，患者耐受性良好，疾病获得ＣＲ。目前国内尚未见使用第二代ＦＬＴ３抑制剂吉列替尼的病例报道。吉列替尼是ＦＬＴ３和ＡＸＬ受体激酶的强效和高选择性Ⅰ型抑制剂，具有抗ＦＬＴ３－ＩＴＤ和ＦＬＴ３－Ｄ８３５ＴＫＤ突变受体的活性，吉列替尼也是美国ＦＤＡ批准的首个治疗复发性或难治性ＦＬＴ３基因变异型ＡＭＬ药物［７］。目前吉列替尼已被ＮＣＣＮ指南列为ＦＬＴ３突变ＡＭＬ的二线用药，但在国内尚未上市。Ｐｅｒｌ等［８］主持的一项１～２期临床研究（ＮＣＴ０２０１４５５８）试验中，所有ＦＬＴ３（ＩＴＤ／Ｄ８３５）突变复发／难治性ＡＭＬ患者中接受了吉列替尼剂量递增的队列研究，结果显示所有剂量下均可观察到抗白血病效应，吉列替尼单药耐受性良好，单药使用缓解率达４０％。Ｐｅｒｌ等［９］主持ＡＤＭＩＲＡＬⅢ期临床试验，旨在比较吉列替尼单药治疗组（１２０ｍｇ每日１次）与补救化疗组（ＭＥＣ、ＦＬＡＧ－ＩＤＡ、低剂量阿糖胞苷、阿扎胞苷）在ＦＬＴ３突变复发难治性ＡＭＬ患者中的疗效，最新结果显示，吉列替尼组患者的ＯＳ（９．３个月）明显高于化疗组（５．６个月），吉列替尼组和化疗组的中位无事件生存率分别为２．８个月和０．７个月（Ｐ＝０．０８３０），与化疗组相比，ＦＬＴ３抑制剂吉列替尼组的ＯＳ明显较好、缓解率更高，且有更良好的安全性。目前对于ＦＬＴ３突变的难治性白血病多数主张联合治疗，如靶向药物联合化疗、双靶向药物联合治疗及靶向药物联合ＣＡＲ－Ｔ细胞治疗等［１０］。国内外许多新药联合化疗方案的临床试验正在进行中：①吉列替尼＋阿扎胞苷：Ｇｏｒｃｅａ等［１１］主持的吉列替尼联合阿扎胞苷与阿扎胞苷单药治疗无法耐受标准化疗ＦＬＴ３突变的ＡＭＬ患者的３期临床试验目前正在进行中；②维克特拉＋阿扎胞苷：ＤｉＮａｒｄｏ等［１２］主持的１项Ⅰｂ期临床试验（ＮＣＴ０２２０３７７３）提供了维克特拉联合低甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）用于不适合标准化疗的难治／复发ＡＭＬ患者可能获益，数据显示总有效率为７６％。③吉列替尼＋维克特拉：Ａｂｂｒｉｖｅ公司正在开展的一项多中心，开放标签的１ｂ期研究（ＮＣＴ０３６２５５０５），用于评估维克特拉与吉列替尼联合治疗复发／难治性ＡＭＬ的安全性和有效性；④ＦＬＴ３抑制剂＋ＦＬＴ３－ＣＡＲ－Ｔ：酪氨酸激酶抑制剂可诱导ＦＬＴ３突变ＡＭＬ细胞增加ＦＬＴ３－ＩＴＤ激酶的表面表达，用ＦＬＴ３定向ＣＡＲ－Ｔ细胞进行免疫治疗，可产生协同增强的抗白血病作用［１３］。这些临床试验研究为ＦＬＴ３突变的难治性ＡＭＬ开辟了新的治疗方案，有待结果进一步公布。
靶向治疗是难治性白血病未来方向，越来越多的分子靶向药物应用于临床，并可联合不同方案，使患者获得短期缓解，能够有机会桥接造血干细胞移植，从而获得长期生存机会。国外临床研究显示，分子靶向药物联合化疗是一种安全、有效的治疗手段，我们也期待吉列替尼、维克特拉在国内早日上市，相信在不久的将来，难治性ＡＭＬ的窘境将得到解决。
参考文献略。
