一例依维莫司维持治疗原发性铂类耐药卵巢透明细胞癌...
一例依维莫司维持治疗原发性铂类耐药卵巢透明细胞癌病例报告
患者女，43 岁。2014 年10 月中旬因腹部胀痛就诊，CA125 为566.2 U/ ml，CA199＞1 000 U/ ml。超声提示盆腔肿物，CT 示双附件区、盆腔内多发软组织结节及肿块，腹膜腔广泛种植转移，腹盆腔大量积液。行腹腔穿刺术，腹水病理考虑恶性肿瘤。放腹水后，给予顺铂100 mg 腹腔灌注化疗。
2014
年11 月进行肿瘤细胞减灭术，术中见左卵巢肿物8 cm×7 cm×5
cm，实性，无包膜，部分粘连在阔韧带后叶及乙状结肠表面，膀胱腹膜反折、左侧盆腔腹膜、大网膜、横膈腹膜、肝肾隐窝、乙状结肠浆膜、小肠系膜及降结肠沟腹膜均可见大小不一病灶，减灭术后肉眼残留病灶＜1
cm，位于横膈和肝肾隐窝。
术后病理显示， 左卵巢透明细胞癌（ clear cell ovarian carcinoma，CCOC），肿物大小约5.3 cm×1.3 cm，输卵管未见癌侵犯，右卵巢及输卵管未见肿瘤侵犯。子宫壁可见侵犯，术后CA125 为50.1 U/ ml。
免疫组化显示，CK（＋），CK7（＋），CK20（－），p53（＋），Ki⁃67（70％＋），CA125（＋），甲胎蛋白（－），肝细胞（局灶＋），磷脂酰肌醇蛋白聚糖⁃3（－），CD10（－），波形蛋白（－）。
术后诊断：左CCOC（Ⅲc 期）。
术后妇科超声和腹盆腔CT 显示盆腔积液征象，未见明确占位性病变（图1A）。2014 年11 月19 日至12 月12 日行TC 方案（紫杉醇175 mg/ m2 和卡铂AUC5，静脉滴注） 化疗2 个周期。
2015
年1 月7 日CT
显示肝内新发多发低密度灶，阴道残端区域软组织影，诊断为CCOC术后复发、肝多发转移和腹膜转移，考虑为难治性卵巢癌，CA125 和CA199
分别为58.4 U/ ml和992. 75 U/ ml， 根据实体瘤疗效评价标准（ ResponseEvaluation Criteria in
Solid Tumors， RECIST ） 1.1 版评价疗效为疾病进展（progressive disease， PD；图1B），
无进展生存时间（progression⁃free survival，PFS）为1.5 个月。
UGT1A1 基因检测提示患者未携带UGT1A1∗6 和UGT1A1∗28，2015 年1 月9 日至4 月22 日期间治疗方案调整为伊立替康＋贝伐珠单抗治疗5 个周期，治疗后CA125 和CA199 分别为66 U/ ml和1 954.5 U/ ml，虽然CA199 值明显升高，但疗效评价为疾病稳定（stable disease， SD）。
由于患者不同意继续治疗，治疗中止而导致PD，CA125
和CA199 分别为137.6 U/ ml 和3 688.85 U/ ml。于2015 年8 月11 日至2016 年1 月6 日继续行第6～
11 个周期伊立替康＋贝伐珠单抗治疗，治疗后CA125 和CA199 分别为15.4 U/ ml 和124.18 U/
ml，疗效评价为部分缓解（图1C）。
建议患者继续使用贝伐珠单抗维持治疗，但因患者不接受而停药。2015 年12 月4 日，患者行390个肿瘤基因pannel 高通量测序，结果显示，PIK3R1 基因突变（T471Ifs∗12）。患者于2016 年2 月16 日开始采用依维莫司靶向维持治疗至今，不良反应主要为口腔黏膜炎、四肢水肿、发热和咳嗽等1～2 级不良反应。
依维莫司治疗2 个月及5 个月后复查盆腔CT，疗效评价为SD（图1D），CA125 和CA199 分别为18 U/ ml 和162 U/ ml。
图1 卵巢透明细胞癌患者的治疗情况 A： 术后腹部CT
显示，腹盆腔积液征象，未见明确占位性表现； B： TC 方案化疗2 个周期后，新发肝脏多发转移及腹膜转移； C： 给予贝伐珠单抗＋伊立替康11
个周期后，肝脏、腹膜等多处病灶较前明显缩小； D： 口服依维莫司维持治疗5 个月后，肝脏及腹膜等多处病灶基本稳定
讨论
CCOC 占卵巢上皮性细胞癌（epithelial ovariancarcinoma， EOC）的3.7％～12.1％，对化疗药物尤其是铂类疗效差［1⁃3］。
卵巢癌对于铂类耐药的机制尚未完全阐明。最近的研究显示，RAD3 相关蛋白可逆转卵巢癌对顺铂的耐药［4］。
Friedlander
等［5］ 通过二代测序检测521 例CCOC 患者的基因型，发现PIK3CA/ Akt/ mTOR 通路改变高达61％，在422 例纯CCOC
中PIK3CA 突变比例最高（占50％），其次为TP53 突变（18. 1％）、KRAS 突变（12. 4％） 和cMET
突变（1.9％）。本例CCOC 患者通过390 个肿瘤基因pannel 高通量测序，发现存在PIK3R1 突变。
PIK3R1
基因编码PI3K 的p85α 调控亚基和剪切异体p55α 和p50α，p85 蛋白可以与受体的磷酸化酪氨酸结合，p85
蛋白被受体招募后，可解除其对p110 蛋白的抑制作用。TCGA 数据库显示，在卵巢癌中，PIK3R1 基因变异的比例不足1％，T471Ifs ∗
12 变异使PIK3R1 基因第471位编码子苏氨酸变为异亮氨酸，且在新阅读框第12 位编码子提前中止编码。
预测分析表明，该变异可引起无义介导的mRNA
降解，导致蛋白表达缺失。PIK3R1 缺失突变后可以激活p110β 和p110δ，从而激活PI3K 和MAPK
信号通路。目前还没有美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的用于PIK3R1
缺失的药物。体外细胞实验结果显示，抑制PIK3R1 基因可以增加乳腺癌细胞系对mTOR 抑制剂雷帕霉素的敏感性［6］ 。
抑制mTOR 也是卵巢癌治疗的潜在靶点。最近的研究显示，通过内质网应激途径调节mTOR 可导致卵巢癌对顺铂的敏感性下降［7］ 。而mTOR 抑制剂依维莫司和坦西莫司已经被FDA批准用于肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤和乳腺癌等多种肿瘤的治疗，此外，依维莫司用于PIK3R1 突变的实体瘤患者的治疗已经进入临床试验（NCT02029001）。
本例患者经依维莫司治疗后，PFS
长达7 个月，多次疗效评价为SD，总生存时间超过22 个月，疗效理想。综上所述，PIK3R1
可能是CCOC患者的驱动基因之一，对于具有该类基因突变的患者，以此作为治疗靶点可能达到较理想的疗效，但需要在细胞和动物水平乃至临床试验中进一步验证。
参考文献
[1]
Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A, et al. Treatment issues in clear
cell carcinoma of the ovarya different entity[J]. Oncologist, 2006,
11(10):1089⁃1094. DOI: 10.1634/ theoncologist.11⁃10⁃1089.
[2]
Sugiyama T, Kamura T, Kigawa J, et al. Clinical characteristics of clear
cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor
prognosis and resistance to platinum⁃based chemotherapy[J].Cancer, 2000,
88(11):2584⁃2589.
[3] Pectasides D, Fountzilas G, Aravantinos G, et
al. Advanced stage clear⁃cell epithelial ovarian cancer: the Hellenic
Cooperative Oncology Group experience[J]. Gynecol Oncol, 2006, 102(2):
285⁃291. DOI: 10.1016/ j.ygyno.2005.12.038.
[4] 杨宗元, 孙朝阳, 刘毅, 等. 抑制共济失调毛细血管扩张突变基因RAD3 相关蛋白逆转卵巢癌SKOV3 细胞顺铂耐药[J]. 中华肿瘤杂志, 2014, 36(11):805⁃810. DOI:10.3760/ cma.j.issn. 0253⁃3766.2014.11.002.
[5]Yang
ZY, Sun CY, Liu Y, et al. Suppression of ATR reverses the cisplatin
resistance in ovarian cancer SKOV3 cells [J]. Chin J Oncol, 2014,
36(11): 805⁃810. DOI:10.3760/ cma.j.issn. 0253⁃ 3766. 2014.11.002.
[5]
Friedlander ML, Russell K, Millis S, et al. Molecular profiling of
clear cell ovarian cancers: identifying potential treatment targets for
clinical trials[J]. Int J Gynecol Cancer, 2016, 26(4):648⁃654.
DOI:10.1097/ IGC.0000000000000677.
[6] Ou O, Huppi K, Chakka S, et
al. Loss⁃of⁃function RNAi screens in breast cancer cells identify AURKB,
PLK1, PIK3R1, MAPK12, PRKD2, and PTK6 as sensitizing targets of
rapamycin activity[J]. Cancer Lett, 2014, 354(2):336⁃347. DOI:10.1016/
j.canlet.2014.08.043.
[7] 田静, 胡晓明, 瞿全新. 内质网应激在卵巢癌顺铂耐药中的作用及其机制[J]. 中华肿瘤杂志, 2014, 36(5):324⁃328. DOI: 10.3760/ cma.j.issn.0253⁃3766. 2014.05.002.
[8]Tian
J, Hu XM, Qu QX. Effect and mechanism of endoplasmic reticulum stress
on cisplatin resistance in ovarian carcinoma[J]. Chin J Oncol, 2014,
36(5):324⁃328. DOI:10.3760/ cma.j.issn.0253⁃3766.2014.05.002.
-
焦点事件
-
焦点事件
