卵巢透明细胞癌并发 Trousseau 综合征病例分析
1 病例报告
患者，37 岁，因发热伴咳嗽 7 天，意识不清 5 天于 2018 年 11 月 9 日于河北医科大学第二医院神经内科就诊，既往无高 血压、糖尿病及冠心病史。查体: 腹膨隆，无压痛及肌紧张，可 触及一不规则巨大肿物，质硬，活动可。神经系统检查: 神志模 糊，不完全混合性失语，反应力、定向力差，计算力差，双瞳孔正 大等圆，直径约 3. 0 mm，眼球活动自如，无眼颤; 双侧额纹对 称，双侧鼻唇沟无变浅，伸舌不偏; 四肢肢体肌力 V 级，四肢肌 张力正常，四肢腱反射( + + ) ; 双侧 Babinski's sign( － ) ; 感觉 系统查体未见异常; 共济运动检查欠合作，颈抵抗( － ) 。辅助 检查: 头颅 MＲI 增强检查提示: 双侧大小脑半球多发病变，符 合脑梗死的影像学表现。腹部盆腔 CT 增强扫描提示: 腹盆腔 内巨大囊实性占位，考虑囊腺瘤或囊腺癌可能性大; 考虑脾及 双肾多发梗死; 盆腔少量积液; 双侧髂骨致密; 双侧少量胸腔积 液。下肢深静脉超声检查提示: 右侧胫后静脉深支血栓形成。 妇科超声检查提示: 子宫肌瘤; 盆腹腔囊实性占位。肿瘤标志 物: CA199 439. 2 U/ml; CA125 340. 6 U/ml。血浆 D-二聚体 0. 94 ug /ml，凝血酶原时间( PT) 12. 5 秒，部分凝血活酶时间( APTT) 27. 2 秒，凝血酶时间( TT) 18. 4 秒，纤维蛋白原( FIB) 1. 71 g /L， 纤维蛋白降解产物( FDP) 9. 94 mg /L。抗核抗体( ANA) ( + ) 。 抗中性粒细胞胞浆抗体( P-ANCA) ( + ) 。入院诊断: ①中枢神 经系统感染? ②脑梗死( 急性期) ? ③盆腔肿物; ④狼疮性脑 炎? ⑤双肾梗死; ⑥脾梗死。 入院后给予低分子肝素抗凝、奥拉西坦营养神经等治疗， 于 2018 年 11 月 15 日晨 8 时突然出现左侧肢体无力伴言语不 清，不伴发热，急查头颅 CT 示: 左侧基底节区、双侧放射冠、左 侧额顶、右侧额深斑片状低密度影。请全院会诊考虑患者周身 多发病变、高凝状态可能与盆腔肿瘤有关，后转入妇科，全面评 估病情后，行全子宫 + 双侧附件 + 大网膜 + 阑尾切除术。术中 见: 盆腹腔内巨大囊实性包块，表面光滑，输卵管匐行于肿物表 面，将肿物娩出腹腔，见肿瘤大小约 25 cm × 20 cm × 18 cm，底 部位于右侧附件区，与左侧卵巢对吻于子宫后方，并与子宫后 壁及直肠前壁致密粘连，肿物表面见粗大异生血管，子宫正常 大小，左侧卵巢略大，与右侧卵巢、子宫后壁及直肠前壁粘连， 右侧输卵管未见异常。阑尾及大网膜未见肿物。剖检标本，可 见肿物切面大部分为实性，散在不规则状囊腔，实性组织大部 分呈“猪肝”色，中央部分红白相间，质软，略脆，囊腔内含黑红 色液体。术后病理检查: 石蜡: ( 右侧卵巢) 透明细胞癌，肿瘤 大小约 24 cm × 17. 5 cm × 6 cm，未见肯定脉管内癌栓。免疫组 化: AFP( － ) ，CKpan ( + ) ，EＲ ( － ) ，NapsinA ( － ) ，P16 ( 斑 驳 + ) ，P53 ( － ) ，PAX-8 ( + ) ，PＲ( － ) ，Vimentin ( － ) ，WT-1 ( － ) ，Ki － 67( + 30% ) 。全子宫、左侧附件、阑尾、大网膜切除 标本: 左右宫旁软组织、宫体、子宫颈、左侧输卵管、左侧卵巢、 阑尾、大网膜均未见癌累及; 子宫肌间平滑肌瘤，左侧卵巢子宫 内膜异位囊肿伴囊性滤泡，右侧宫旁软组织中可见子宫内膜异 位病灶。术后继续给予低分子肝素抗凝，并给予腹腔热灌注治 疗 4 次，其中 1 次给予紫杉醇 240 mg 腹腔热灌注化疗及奥沙利 铂 150 mg 静脉化疗。术后复查肿瘤标志物: CA125 73. 50 U/ml。 术后复查头颅 MＲI、腹部 CT 等均未发现再发梗死。术后第 15 天患者顺利出院。出院诊断: ①右侧卵巢透明细胞癌 IC 期; ②子宫内膜 异 位 症; ③子 宫 平 滑 肌 瘤; ④Trousseau 综 合 征; ⑤脑梗死; ⑥双肾梗死; ⑦脾梗死; ⑧下肢静脉血栓形成; ⑨第 1 次化疗后; ⑩腹腔热灌注治疗后。截止 2019 年 7 月患者已进 行了 8 次静脉化疗，化疗方案为紫杉醇脂质体配合奥沙利铂联 合化疗。复查肿瘤标志物: CA125 22. 50 U/ml。2020 年 3 月患 者再次复查，一般情况好，无卵巢癌复发表现，且无新发梗死。
2 讨 论
研究表明，约 5% ～ 20% 的恶性肿瘤患者并发血栓形成， 发病率是正常人的 4 ～ 7 倍［1］。血栓可能是隐匿性恶性肿瘤 的一个首发症状［2］。Trousseau 综合征首先是用于描述胃癌患 者并发血栓栓塞性疾病，但随着研究的深入，发现不论是血液 系统的恶性肿瘤还是实体肿瘤，在发病过程中都涉及到了不同 程度的凝血机制的异常。所以目前将恶性肿瘤患者在发病过 程中因凝血或纤溶机制异常而出现的所有临床表现统称为 Trousseau 综合征［3］。Trousseau 综合征临床表现包括游走性静 脉炎、脑血管意外、心肌梗死、周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞 ( VTE) 、多脏器功能不全综合征以及弥漫性血管内凝血等。其 中 VTE 包括深静脉血栓形成( DVT) 和肺血栓栓塞( PE) ，其发 生与妇科恶性肿瘤有关［4］。在前列腺癌、结直肠癌中，VTE 可 为首发症状。目前对诊断 Trousseau 综合征的标准尚不统一， 但对于 DVT 及 PE 的确诊是基于临床特征和血管造影术，及 CT 检查、MＲI 检查、多普勒超声检查等，以及凝血相关因子和 纤维蛋白原检查，均可以作为临床确诊的辅助参考指标。 卵巢透明细胞癌( clear-cell carcinoma of ovary，CCCO) 是上 皮性卵巢恶性肿瘤的一种独特的组织病理学亚型，在卵巢恶性 肿瘤中占比 ＜ 5% 。CCCO 的大多数病例发生在 40 ～ 50 岁的女 性，相对于其他卵巢肿瘤，CCCO 通常与疾病早期阶段的 VTE 形成风险增加相关，有报道计算出 CCCO 中 VTE 的发生率是 卵巢癌其他病理分型中风险的 2. 5 倍［5］，Hirokuni 等［6］研究也 证明了 Trousseau 综合征与 CCCO 之间存在显著的相关性。凝 血因子在 CCCO 中的表达可能是引起血栓的一项机制，不过，具体作用机制目前尚不清楚，可能与恶性肿瘤细胞及其产物与 宿主细胞相互作用，使机体处于高凝状态有关［7］。CCCO 并发 DVT 的发生率是 27. 3% ，远远高于卵巢其他上皮癌的 6. 8% ， 且与肿瘤的体积和期别无关。其高发病率与盆腹腔巨大肿物 的机械性压迫，肿瘤瘤栓作用和细胞因子促凝作用等多种因素 相关。本病例中患者在发病前未进行规律体检，盆腹部出现巨 大肿块引起相应的压迫症状，但并未重视。此患者以脑血管意 外为其卵巢癌的首发症状，在诊断过程中通过 CT、MＲI、多普 勒超声等检查确诊了患者的全身多脏器梗死，还发现了右侧胫 后静脉深支血栓形成。由于目前卵巢癌首发症状为脑梗死、多 脏器梗死的较少见，入院时并未考虑到患者出现梗死与盆腔巨 大肿瘤有关，且血液学检查提示患者除血液处于高凝状态外， 抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均为阳性，遂初步诊断患者 为自身免疫性脑炎或狼疮性脑炎。虽积极给予溶栓、退热治 疗，但在治疗期间，患者再次出现了脑梗死，却不发热，再次结 合其盆腹腔巨大肿块以及脾脏和双肾梗死才考虑为 Trousseau 综合征，后进一步检查明确诊断。 Trousseau 综合征的治疗原则包括积极治疗原发病，同时 预防血栓形成和血栓栓塞性疾病，关键点则是避免过度治疗以 及治疗不足。对于恶性肿瘤并发 VTE 疾病的治疗基本上与不 伴恶性肿瘤的 VTE 患者的治疗方法相似。但是由于患者存在 恶性肿瘤这一因素，要求临床医师给予的治疗方案必须同时考 虑到肿瘤与凝血功能障碍两个方面。低分子肝素可在初始治 疗、连续抗凝治疗以及恶性肿瘤患者预防血栓栓塞性中应用， 早期行 7 ～ 10 天的低分子肝素皮下注射治疗，而后以口服维生 素 K 拮抗剂行预防治疗是降低复发性血栓栓塞事件发生率的 一项较为成熟的治疗方案［8］。本例患者发生周身多脏器梗 死、下肢深静脉血栓等情况，必须积极进行溶栓、抗凝治疗，以 此预防 VTE 的再次发生，尤其是 PE 的发生，但在围术期应用 抗凝剂的情况下，进行卵巢癌肿瘤细胞减灭术又面临着麻醉和 出血的风险，且血栓是妇科手术的禁忌证。经过多科讨论后， 决定继续应用抗凝剂，控制血栓在稳定的状态下，手术时机选 择在停用低分子肝素抗凝 24 小时后，进行了开腹卵巢癌肿瘤 细胞减灭术，成功去除病因，预防了围术期 PE 和新发梗死的 形成。需要注意的是，由于患者脑梗死导致左侧肢体无力，在 患者病情稳定后，应尽早给予营养神经等治疗，并联合康复医 疗科对患者早期进行康复锻炼，以最大程度地恢复患者肢体运 动能力。 综上，CCCO 并发 Trousseau 综合征围术期的管理较复杂， 需全面考虑。尽管与卵巢癌相关的脑梗塞发生率低，但它是该 疾病的严重并发症，必须进行相应的治疗。以脑梗死、血栓为 第一表现就诊于神经内科的女性患者，应提高警惕，因除神经 系统疾病外，恶性肿瘤也可引起相应症状，应常规检测肿瘤标 志物，当出现阳性指标时，建议请妇科会诊协同诊治，使患者尽 早得到明确的诊断和合适的治疗。同时，我们作为妇科医生， 应提高对卵巢透明细胞癌并发 Trousseau 综合征的认识，遇到 此类病患，应在患者血栓稳定的情况下，在密切监测的前提下， 及时手术去除病因，对改善患者预后至关重要。
参考文献略。
