Takostubo心肌病研究进展
Takotsubo心肌病（Takotsubo
cardiomyopathy，TTC）是一种突发性短暂心肌削弱非缺血性心肌病，最早由日本学者Sato等于1990年首次提出。关于此病发病机制，目前尚缺乏统一的认识，最近几年有关此病的报道逐年升高，国际上对本病的关注度日益升高，而国内对Takotsubo病的报道尚少，且缺乏全面的了解和足够的重视。据此，笔者拟对Takotsubo心肌病（TTC）心肌病发病机制以及其非典型性变异等最新研究成果进行简要综述如下。
一、Takotsubo心肌病（TTC）相关专业术语及命名
目前国内Takotsubo心肌病（TTC）心肌病研究还处于初步阶段，命名较多但缺乏统一性，如伤心综合征、壶腹综合征、一过性左室心尖球样变性综合征、心尖心肌病、可逆性应激性心肌病、神经源性心肌顿抑等。目前研究认为“应激性心肌病”命名暗示可能是情感或躯体的应激状态导致发病，由于一些患者无明显的诱发事件，且一过性心室不同步的发生不一定在心尖部，因此，一些患者虽发病却未见相关应激事件提示此机制尚不完善。而“一过性球样改变综合征”的命名普遍认为较为科学，因为本病必然存在一过性心室运动协同不能，而其协同不能的部位就目前来看未必只是心尖部分，相关内容将在Takotsubo心肌病（TTC）非典型性变异里面具体展开描述。
二、Takotsubo心肌病（TTC）临床表现
1.临床特点：Takotsubo心肌病（TTC）通常由情绪突变、应激事件、长期压力所诱发，患者常突发胸部不适、心绞样胸痛、心悸、恶心呕吐、呼吸困难或晕厥，其类似于急性心肌梗死的临床症状。
2.心电图表现及相关实验室标记物：心电图特征样演变过程，首先是一过性Q
波，随后sT段抬高并逐步演变为深而倒置的T波，QT间期延长，其心电图改变类似于Q波或非Q性心肌梗死，Dib等强调不是所有的Takotsubo心肌病（TTC）患者ECG中sT段均抬高，相关实验研究表明在符合Mayo
Clinic关于Takotsubo心肌病（TTC）诊断标准的105人中仅35人（33％）sT段抬高，其ECG表现是多样化而类似于sT段抬高或非sT抬高性心肌梗死；心肌肌酸激酶、肌钙蛋白T／I（CTn~I）可轻度升高。
3.冠状动脉造影和左心室功能：冠脉造影显示无明显冠状动脉损害，左室血管造影提示典型的一过性心尖球囊样改变伴运动不能或减弱而此时心底部呈代偿性的过度运动，其病变的心肌部位并不与某一支冠脉供血区域一致，需要提出的是极少数患者可见右室运动不协调或减弱常伴有严重的三尖瓣返流现象
；左室射血分数可在7～37 d内从20％～49.9％恢复至59％～76.9％ 。
4.临床并发症：Takotsubo心肌病（TTC）并发症包括心源性休克（6.5％）、充血性心力衰竭
（3.8％）、室性心动过速（1.6％）以及死亡（3.2％）。其他并发症还包括室间隔缺损、室颤、气胸、左室破裂、中风和心尖血栓形成，而T波倒置和生理性应激会加重并发症的风险，年龄也是高病死率的独立相关因素。尽管Takotsubo心肌病（TTC）可能突发心源性死亡，但临床表明心衰初始急性期幸存者其预后良好。
5.发病率：许多文献评估了本病的发病率状况，在疑似ACS（acute coronary syndrome）患者中确诊为Trc其发病率在0.7％一2.5％之间，并且本病好发于女性，有数据表明90.7％患者为女性，平均年龄为62～76岁。
三、Takotsubo心肌病（TTC）发病机理
Takotsubo心肌病（TTC）发病机理是当前此病研究的重点，目前有关其急性发作而可逆的室壁异常运动的病理机制尚缺乏统一的认识，而国内现阶段多从冠状动脉结构异常、冠状动脉多支血管痉挛、冠状动脉微循环功能障碍或痉挛、儿茶酚胺介导的心肌功能障碍、左室流出道梗阻机制、交感神经功能紊乱、脂肪酸代谢障碍等方面进行阐述，以下是本病病理机制方面的最新探讨。
1.激素紊乱与女性高发：应激（包括心理和药物引起）是发生TFC的关键诱因，Manfredini等
首次报道其为“礼拜一高发事件”，应激机制与“礼拜一高发事件”的观点是一致的，他认为礼拜一工作压力的开始导致了应激状态发生。von
Knobelsdoff—Brenkenhof F等
报道两例鼻部应用肾上腺素的患者引起的Takotsubo心肌病（TTC），推断出儿茶酚胺刺激是引起本病的重要病理机制；当应激状态时测出血清儿茶酚胺明显升高，儿茶酚胺增高可致心内膜内皮细胞功能异常，而心脏最大表面积与体积比
（即心尖部）区域最易受影响，导致左室心尖部一过性收缩功能损伤；Lyon等则认为，心肌和肾上腺受体分布不均，B受体在心尖部大量分布可以用来解释在高肾上腺状态下体内循环肾上腺素增多时Takotsubo心肌病（TTC）患者呈现的心尖抑制而心底不足的章鱼罐形态的原因；Takotsubo心肌病（TTC）多发于绝经后的妇女，早前Ueyama等通过实验证明雌二醇可以降低老鼠在情绪应激反应下的心律，雌激素的补充可以减缓心律、抑制心室功能，Kuo等也表明绝经后女性雌激素降低亦导致Takotsubo心肌病（TTC）发生，最近有学者认为
，女性左室较小易造成应激下心室内压力梯度形成后流出道阻塞、儿茶酚胺升高，心尖供氧不匹配而产生球囊样变性，Lavi等认为，是绝经后妇女心脏迷走张力和压力反射敏感性明显降低、心脏血管B肾上腺受体反应性降低而仅
肾上腺受体反应升高，交感神经代替副交感神经占主导作用，使应激状态下的心律和血管收缩发生变化。
2.弥漫性微血管痉挛以及心外膜多血管冠状动脉痉挛：心外膜冠脉痉挛、微血管痉挛、直接损伤被认为是Takotsubo心肌病（TTC）的诱发机制之一，Misumi等
报道了1例右冠状动脉痉挛引起的一过性左室流出道梗阻的Takotsubo心肌病（TTC）老年男性患者，无相关应激事件诱发，经CCB和硝酸盐类治疗1个月后，心脏超声显示左室室壁运动正常，室内流出道阻塞消失，并且指出应激性Takotsubo心肌病（TTC）和冠脉痉挛性Takotsubo心肌病（TTC）治疗上的区别。关于此机制许多人看法不一，但目前冠状动脉痉挛激发实验并没有提供足够的证据支持此项机制，因此许多学者认为心外膜冠脉痉挛机制证据不足。
3.隐匿的冠脉疾病和未发的心肌梗死：最近有假设认为Takotsubo心肌病（TTC）是未发的心肌梗死的一种形式。或者可以称它为“冠状动脉正常的心肌梗死”，继发于冠状动脉血栓的早期溶解，该假设基于血管内超声（IVUS）检查发现在左前降支冠脉内存在破裂粥样斑块，ECG分析可以证实“自发再灌注”机制：实验证明Takotsubo心肌病（TTC）伴前壁急性心肌梗死自发再灌注患者的ECG与左前降支机械性再灌注（主要指冠脉介人引起的）ECG，两者T波电压（P=0.02）、QT间期（P<0.05）有明显差异。Takotsubo心肌病（TTC）患者ECG与行造影之前左前降支自发再灌注下ECG非常相似
，而MI（myocardial
infarction）患者一过性的病理性Q波的出现与梗死灶的大小、大量顿抑的心肌和少量坏死的心肌组织有关，此项机制缺乏有力证据。多数人认为，Takotsubo心肌病（TTC）心肌酶的微量升高与再灌注和溶解无关，一过性病理性Q波形成可能与高剂量儿茶酚胺下的心肌损伤有关。
4.局灶性心肌炎：通过对许多例Takotsubo心肌病（TTC）患者行心内膜心肌活检、心肌核磁共振来排除心肌炎机制，结果表示Takotsubo心肌病（TTC）患者心肌不存在浸润和炎性过程
。目前美国、
日本的诊断标准均需排除心肌炎。因儿茶酚胺可以直接破坏心肌，引起心肌炎症，直接通过电子显微镜和免疫组化学……排除凋亡细胞和自体吞噬细胞的死亡。
5.结构性改变和氧化应激学说：一过性的结构改变包括收缩蛋白和细胞支架蛋白裂解、细胞外基质的增加。Merli等研究表明，Takotsubo心肌病（TTC）患者伴左室阻塞与局限性中部室间隔增厚相关，当室壁运动改善后，低剂量应变率多巴酚丁胺负荷超声心动图（DSE）证实潜在的心肌缺血底物，发现所有患者峰值剂量存在左室中部压力梯度，DSE过程中局部畸变证实受影响的心肌其反应与局部心肌顿抑相关，因此作者推测Takotsubo心肌病（TTC）形成的重要因素可能是异常心肌功能结构形成的，如局部性室间隔增厚；伴随脱水和儿茶酚胺升高，形成严重的一过性左室中部阻塞，左室被分割成两个功能不同的部分，心尖高压力远端部室壁张力显著升高合并异常升高的儿茶酚胺造成广泛心内膜下（与冠状动脉区域分布无关）缺血，随着脱水和儿茶酚胺水平恢复，血管内压力梯度消失，远端功能也逐渐恢复。
-
焦点事件
