病例分析：嗜铬细胞瘤也会引起Takotsubo心肌病？-2
病例讨论
1. Takotsubo心肌病？ 急性心肌炎？
患者为55岁中老年女性，在滑雪期间出现肺水肿、严重左心室功能障碍和心尖球囊样改变。反复出现的心尖球形综合征可归因于运动导致的高血压、Takotsubo心肌病、急性心肌炎、冠状血管痉挛、可卡因诱导的冠脉血管收缩以及内源性血栓形成。
Takotsubo心肌病主要症状是胸痛，但心肌没有局部缺血现象。大部分患者都与情感创伤、手术应激、肾上腺素中毒或内分泌疾病诱导儿茶酚胺分泌过多有关；大约20%的患者可出现心源性休克。除此之外，其他诊断可能是急性心肌炎，无论是Takotsubo心肌病还是急性心肌炎都会造成患者心源性休克。但心肌炎患者通常有如下特点：有感染症状或体征、ST段抬高或压低、肌钙蛋白水平显著提高、局限或分散性左室室壁运动异常、心内膜心肌活检表现为大量炎症细胞浸润及间质水肿、有病毒感染证据、心脏MRI可发现心肌无缺血现象并可累及心外膜心肌。结合本例患者的临床表现及实验室检查结果，因此不支持心肌炎诊断。患者每次都在运动之后发作，心电图示T波倒置及QTc间期延长，肌钙蛋白水平抬高，并且还有显著的心室壁运动异常表现及心尖球囊样改变，不伴有冠状动脉狭窄，因此更符合Takotsubo心肌病表现。
而反复的心尖球形综合征与Takotsubo 心肌病都可由儿茶酚胺诱导的心室功能障碍引起。
2. Takotsubo 心肌病：原发性？继发性？
Takotsubo心肌病既可能是原发病也可能是继发于其他因素。一般来说，原发性心肌病通常表现为胸痛综合征，然而继发性心肌病常常表现为心衰或心源性休克，预后也相对更差。本例患者以心源性休克为主要表现，胸痛症状并不突出，这表明其Takotsubo心肌病为继发引起。
引起继发性Takotsubo心肌病的病因包括内分泌系统疾病（甲亢、嗜铬细胞瘤或肾上腺危象）、神经系统疾病（卒中或蛛网膜下出血）、麻醉或药物使用不当（肾上腺素、去甲替林或文拉法辛）或滥用药物（可卡因）。 结合患者病史及临床表现，可以排除神经系统疾病、麻醉或用药不当等病因。考虑到患者发作诱因与运动相关、血压波动极不稳定和心肌活检显示心肌细胞肥大等特点，怀疑继发性Takotsubo心肌病与内分泌系统疾病相关。
3. 嗜铬细胞瘤诱发Takotsubo 心肌病？
嗜铬细胞瘤在应急因素的触发下常常分泌大量儿茶酚胺，而反复的心尖球形综合征与Takotsubo 心肌病都可由大量的儿茶酚胺诱导。嗜铬细胞瘤危象的触发因素包括使用高剂量糖皮质激素、肿瘤内自发性出血或者使用丙咪嗪。相比与无嗜铬细胞瘤的Takotsubo心肌病患者，嗜铬细胞瘤患者更容易出现QRS波低电压、长QTc间期以及心肌细胞肥大。因此，本例患者可能是由嗜铬细胞瘤继发Takotsubo心肌病。
嗜铬细胞瘤的诊断非常符合患者临床表现，但仍需考虑甲状腺癌是否参与了本病的发生发展。尽管患者并未提供关于甲状腺癌的病理分型信息，但首先怀疑最常见的甲状腺髓癌，根据以往临床经验，甲状腺切除术及放射治疗对防止甲状腺癌复发疗效确切，因此甲状腺癌复发可能性相对较小；并且，相关实验室检查并未发现患者有甲亢的证据。因此排除甲状腺癌复发的可能。
患者曾有过短暂的低钙血症，低钙血症常常在嗜铬细胞瘤危象时发生。嗜铬细胞瘤发作时分泌大量肾上腺髓质激素，肾上腺髓质激素可以诱导成骨细胞增殖，促进骨质增生及矿化，导致低钙血症。并且嗜铬细胞瘤可以分泌大量肾上腺素和肾上腺髓质素，在肾上腺素缩血管作用及肾上腺髓质素扩血管作用下出现血液动力学不稳定。结合患者持续不稳定血压波动现象，进一步怀疑患者患有嗜铬细胞瘤。
为进一步确诊嗜铬细胞瘤，检测患者血浆及尿液肾上腺素及去甲肾上腺素水平，并进行肾上腺MRI影像学检查（见图3）。查血浆肾上腺素水平为3.2 nmol/L（正常<0.50 nmol/L），血浆去甲肾上腺素水平为21 nmol/L （正常<0.90 nmol/L）,24小时尿肾上腺素水平为830 μg（女性正常范围30~180 μg），24小时尿中去甲肾上腺素水平为1529 μg（女性正常范围128~484 μg）。MRI示右侧肾上腺有1个3.6×3.2×3.6 cm大小的肿块。通常肾上腺肿块可归因于嗜铬细胞瘤、髓脂瘤、腺瘤、肾上腺皮质癌以及转移性癌。结合临床及MRI影像特点，考虑为嗜铬细胞瘤。
图3 肾上腺MRI
轴向T1和T2加权图像（图A和B）显示一个椭球体肿块（*），位于右肾前上极（箭头）的前面。肿块呈中等信号（图A）和轻度高信号（图B）。
临床诊断
Takotsubo 心肌病；嗜铬细胞瘤诱导的儿茶酚胺危象。
后续治疗及随访
于入院第9天终止了肾脏替代治疗，起始给予酚苄明控制高血压，随后给予卡维地洛以及β肾上腺素能阻滞剂。1月后，实施了腹腔镜下肾上腺切除术，术前超声提示左室射血分数达到54% ，仅有轻度左室心尖部运动能力下降。最终直径5.5 cm的肾上腺肿瘤被切除，免疫组化及病理特点表明肿块为嗜铬细胞瘤（见图4）。患者于术后第3天出院，继续服用小剂量的卡维地洛，并于2周后停药。术后1月随访，患者未再发生上述症状，左心室射血分数完全恢复至正常水平。
图4 肾上腺肿瘤标本
经苏木精和伊红染色，显示肾上腺肿瘤由细胞质呈嗜酸性的多边形细胞巢组成。免疫组化染色显示肿瘤细胞内散在分布强染色的嗜铬粒蛋白A（插图）。这些结果表明肾上腺肿瘤为嗜铬细胞瘤。
何谓Takotsubo 心肌病？
Takotsubo心肌病好发于绝经后妇女，常由心理或躯体应激诱发，发病机制可能为交感神经过度兴奋和儿茶酚胺分泌增多。最常见的症状为胸痛、呼吸困难及心悸，伴恶心、呕吐、大汗、焦虑感，严重者可表现为晕厥或心源性休克。心电图可表现为ST段抬高、T波改变、Q波形成，酷似急性冠脉综合征，但冠脉造影未见血管狭窄。血清肌钙蛋白与肌酸激酶可表现为轻至中等度升高，血清脑钠肽或N端脑钠肽前体亦可升高。心脏彩超示室壁运动异常、心功能降低，但数天或数周后，以上改变可恢复正常。绝大多数患者预后良好，复发少见。
嗜铬细胞瘤何以引起Takotsubo心肌病？
如前所述嗜铬细胞瘤在应激条件下可以释放大量肾上腺素和肾上腺髓质素，使得整个循环系统都暴露在“儿茶酚胺风暴”中，导致急性多血管痉挛及心肌顿抑。由肾上腺髓质释放的肾上腺素和由分布在心脏及心脏以外的交感神经释放的去甲肾上腺素与血管壁上的肾上腺素能受体结合，引起血管快速收缩，进而导致体循环血压明显升高，心脏后负荷增大。与此同时，由于交感神经释放儿茶酚胺增多及再摄取减少，血液循环中儿茶酚胺浓度进一步升高，与分布于心肌细胞的肾上腺素能受体结合，进而导致心脏毒性。另外，高浓度的儿茶酚胺可以导致氧自由基增多，而过多的氧自由基会干扰心肌细胞的钠钙交换，引起钙内流增多，导致心肌细胞钙超载，进而导致心肌细胞功能障碍，最终导致Takotsubo心肌病。
参考文献：
[1] Loscalzo J，Roy N，Shah RV，et al. Case 8-2018: A 55-Year-Old Woman with Shock and Labile Blood Pressure. N Engl J Med. 2018. 378(11): 1043-1053
[2] 冯炎青，申宇娟，边云飞. Takotsubo心肌病发病机制研究进展. 中西医结合心血管病电子杂志. 2016. 4(24): 22-23.
