患者上牙疼痛病例分析
1.病例报告
患者，男，36岁，于2015年9月中旬无明显诱因出现后上牙疼痛，伴黏膜肿胀，并发现右上颌磨牙处有一溃疡，进食时感疼痛。11月8日至当地医院门诊，拔除右上第三磨牙，但疼痛无减轻，溃疡未见愈合。
遂于2015年11月23日就诊南昌大学第一附属医院。既往史无特殊。查体：7远中牙龈可见—溃疡创面，大小约2 cm×1.5 cm，表面溃烂，溃疡面中间覆有淡黄色假膜，质地中等，活动度较差，边界不清，并伴触压痛。右侧腭后部见一隆起性肿块，质地软，界限不清，有触痛，肿块未过腭中线，余口腔黏膜无明显异常。右侧颈上部胸锁乳突肌前缘处可触及一枚肿大的淋巴结，大小约1 cm×1.5 cm。心、肺、肝、脾及神经系统的检查均无明显异常。辅助检查：血常规、血生化无明显异常。
CT检查显示右上颌骨上颌窦下壁区膨胀性骨质破坏，局部见一大小约2.2 cm×1.7 cm的类圆形实性肿块影，其内可见粗细不均骨嵴和分隔及钙化，肿块向上颌窦内外生长，并形成骨外软组织肿块，似延迟不均匀强化；颈部间隙见多个小淋巴结（图1）。
图1 CT表现
2015年11月27日在本院全身麻醉下行“上牙龈肿物扩大切除术（右）+上颌骨次全切除术（右）+右颈部淋巴结清扫术”，并送牙龈肿物行快速冰冻病理检查。大体所见：送检带黏膜组织大小4 cm×2.5 cm×2 cm，黏膜表面附牙齿一枚，表面见一溃疡，隆起于黏膜表面2.5 cm×2 cm×1.3 cm，切开切面呈灰白，质地韧。病理检查示：镜下肿瘤细胞形态呈小圆形或卵圆形，弥漫片状分布，且细胞呈浸润性生长，局灶软骨化、骨化，侵及骨组织，核分裂象易见，约6个/10HPF，未见明显坏死，肿瘤细胞间可见胶原增生（图2）。
图2 肿物HE染色。A：肿瘤细胞呈弥漫片状分布，核分裂象多见；B：肿瘤细胞间见胶原增生
术后病理诊断：上牙龈）恶性肿瘤，性质待定，冰冻下淋巴瘤与低分化癌难以鉴别。加做免疫组化，结果示：CD99（3+）、Ki-67（50%+）、bcl-2（3+）、actin（部分+）、CD56（+）、CD31（—）、CgA（—）、Des（—）、FVIII（—）、HMB45（—）、Melan-A（—）、My〇Dl（—）、Syn（—）、NSE（—）、WT-1（—）、Calponin（—）、CD34（血管+）、CK（—）、EMA（—）、LCA（—）、p63（—）、SMA（灶状+）、Vim（—），见图3。结合免疫组化结果分析，考虑牙龈肿物病理诊断为外周原始神经外胚层瘤（pPNET）。2015年12月15曰SPECT示：右侧上颌骨代谢增高，考虑术后改变，其余骨骼未见异常。
图3 肿物IHC染色。A：CD99细胞膜呈强阳性；B：Ki-67抗原表达
术后予以静脉化疗6周期，方案为盐酸吡柔比星+奥沙利铂，21d为1个周期，期间行放疗。随访6个月未见肿瘤复发，目前仍在随访中。
2.讨论
2.1临床特征
PNET的发病率低，是一种源于原始神经外胚层的高度恶性小圆细胞肿瘤，其依据发生部位可分为中枢型与外周型。其中，外周原始神经外胚层肿瘤（pPNET）较中枢型PNET更为罕见。pPNET可发生于各个年龄阶段，但以儿童和青少年多见，相关数据显示，其中位发病年龄22.7岁，30岁以下患者占61%。
pPNET主要临床表现为发病部位肿块，伴或不伴有疼痛，通常肿块直径>5 cm。而本例患者肿块大小为2.5 cm×2 cm×1.3 cm。有文献报道，如按发病部位进行区域划分，躯干部位的pPNET最常见（40.5%），发生在头颈部的pPNET的概率最小（5.6%）。本例属于后者。pPNET常发生在骨骼系统，骨骼以外的组织较少见。恶性度高，极具浸润性，易出现局部复发和远处转移。最常见的转移部位包括肺、骨骼、骨髓。pPNET肿块累及骨质者，骨质多表现为溶骨性破坏，骨膜反应少见。与本例的CT描述基本相符。pPNET在影像学检查方面无特异性，但CT和MRI检查对评估肿瘤的内部结构和侵犯范围、判断病灶的可切除性和拟定手术计划、评估肿瘤复发和转移情况有很大价值。
2.2病理组织学、免疫组织化学检查特点
pPNET的诊断主要依靠病理组织学检查和免疫组化，据以往报道总结，pPNET的病理学特点：光镜下肿瘤细胞形态呈大小相对一致的小圆形或卵圆形，核浓染，胞质少；可见坏死及核分裂象；或可见Homer-Wright菊形团结构。而免疫组化的结果与肿瘤细胞神经元或神经胶质细胞分化的方向相关，CD99在肿瘤胞膜上均匀弥漫表达，程度不一的表达NSE、Syn、S-100蛋白等。CD99是MIC2基因编码的一种p30-32跨膜糖蛋白，大部分的pPNET病例均报道有CD99的表达，而在小细胞癌、神经母细胞瘤、小细胞的恶性黑色素瘤、淋巴瘤中几乎不表达CD99，故可用于pPNET的鉴别诊断。本例患者发病部位在头颈部，头颈部小圆细胞肿瘤的鉴别诊断包括了恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和pPNET/Ewing肉瘤。本例患者的确诊主要基于免疫组化的结果：CD99的高表达排除了神经母细胞瘤的诊断；MyoD1及结蛋白Des的阴性结果，排除了横纹肌肉瘤；LCA指标为阴性，排除恶性淋巴瘤；CD99的高表达和Syn的表达阴性，排除了神经内分泌肿瘤的诊断。另外，结果中Ki67数值为50%，而Ki67是检测肿瘤细胞的增殖活性指标，提示该患者的预后较差。
2.3治疗
pPNET尚无标准的治疗方案，大多采取包括手术、局部大剂量放疗和化疗在内的综合治疗，单纯局部治疗的复发率达90%。尽管在肿瘤完全切除的情况下，有复发、转移的概率，彻底的手术切除仍是首选。并且，有文献报道，完整的手术切除，包括肿瘤边缘2~3 cm的距离，或能改善pPNETs患者的长期生存。本例患者就诊时已考虑有颈部淋巴结转移可能，故手术方案中包括了颈部淋巴结清扫术。
综合分析，患者有颈部的局灶转移，术后辅助化疗是必要的。目前常用的联合化疗是CAV方案（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱），也有报道使用多柔比星/表柔比星+顺铂+依托泊苷组成的联合化疗方案。然而，pPNET的最佳化疗药物治疗仍需进一步探索。头颈部区域肿瘤的结构复杂，放疗与手术、化疗的合理安排是可以改善患者无进展生存期（PFS）的。据文献总结，pPNET患者的5年生存率从1970年前的28%提高至近年的40%~60%，预后的改善可能与现代肿瘤综合治疗的进展有关。
综上所述，pPNET是一种少见的恶性肿瘤，其原发于牙龈的案例更是罕见。目前临床诊断主要依靠病理学及免疫组化检查，而影像学检查在判断手术可切除性和制定手术计划有很大价值。明确诊断，手术切除、辅助化疗及放射治疗的联合会明显改善患者预后。最佳治疗策略还需要在临床实践中进—步的研究。
