老年性痴呆的动物模型及评价（二）
三、神经递质改变
AD脑组织中发现的第一个神经递质异常是乙酰胆碱（Ach），合成和降解Ach的酶活性发生改变[3]。因此，AD内侧隔核和基底前脑胆碱能神经元的数量与质量都发生变化。然而，在这些递质缺乏的同时，很快伴随着其他递质神经元的减少或丧失，包括谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、生长抑素 （SST）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和5-羟色胺（5-HT）等等[4]。因此，AD神经递质缺乏是广泛性的，并且，还没有关于各种神经元亚 型遭破坏过程的清晰线索。直到现在，只有胆碱能递质功能不足被真正用于AD治疗。
第二节 老年痴呆动物模型
由于AD的病因与发病机制非常复杂，是环境因素与遗传因素共同作用的结果，是以渐进性认知功能损害为特征的多病因的疾病或临床综合症，它有其特征性的神经 病理表型和神经递质表型。所以目前还没有一个完全具备AD特征的理想动物模型，这大大制约了AD治疗药物的研究。那么什么样的AD模型才算是理想的AD模 型呢？根据AD的以上特征，笔者认为，理想的AD动物模型应具备以下三个方面的特征：（1）具有AD的主要神经病理学特征——SP和NFT；（2）出现大 脑神经元死亡、突触丢失和反应性胶质细胞增生等AD的重要病理变化；（3）出现认知和记忆功能障碍。如果哪一种模型能同时符合以上特征，那将是一种很好的 AD模型。目前的动物模型种类很多，但大多只模拟出AD的一部分特征，很难完全具备理想动物模型的特征，难以完全模拟出AD整个疾病的特征。近年来出现的 转基因动物模型是一大热点，但也不能完整复制出AD的特征。下面将现有的模型作一介绍。
一、以衰老为基础的AD动物模型
在生物医学历史上，有关AD的话题几乎没能引起科学家们多少兴趣。这种情况在20世纪下半叶发生了戏剧性的变化，当时美国的人均预期寿命突然从49岁增加 到76岁，使得个体年龄增加到了神经退行性疾病普遍发生的年龄。AD发生于老年人，衰老是AD肯定的危险因素。随着年龄的增长，AD患病率呈指数升高趋 势。一般认为，超过65岁，每增加5岁患AD病人的比例就增加一倍。目前世界人口老龄化，该病的发病率进一步增高，使其在老年人群中所占的比例增大。AD 已成为65岁以上痴呆最常见的病因，在发达国家已被认为是一个主要的公众健康问题。
生命体不同于自然界的一般物体，它能新陈代谢，可以用新的化学物质代替体内旧的化学物质，衰老为什么会发生，它又是如何发生的？目前研究认为，衰老可能与 氧自由基对细胞的损害有关，也有人认为可能是由于细胞线粒体功能障碍引起能量代谢障碍所致，还有人认为是由于与某个控制衰老的基因作用有关。人类如果能了 解衰老的奥秘，那也就从另一方面了解到衰老促使AD更容易发生的机制了，或许人到了一定的年龄都会发生AD，而那些没有发生AD的老年人可能是还没有活到 他（她）本人发生AD的年龄。此类模型就是以衰老作为AD发病基础，通过各种方法促进动物的衰老（包括自然衰老）来达到制作AD动物模型的目的。
（一）自然衰老认知障碍动物模型
通过动物本身的自然衰老来获得的AD动物模型，包括老龄大鼠、小鼠及猴等。这类模型
（二）快速老化小鼠(senescence accelerated mouse，SAM)模型
竹田俊男[6]通过对AKR/J自然变异小鼠进行近交延代培养得到一种自然快速老化小鼠，该家族诸多品系中的SAM P/8和SAM P/10表现出明显的学习记忆功能减退，处于一种低紧张、低恐怖的痴呆状态。
（三）D-半乳糖诱导的亚急性衰老模型
D-半乳糖损害模型是由我国学者首先提出的，动物表现出学习记忆力减退，行动迟缓，毛发稀疏等老化征象。皮质神经元中细胞器减少，线粒体膨胀呈空泡样变性，粗面内质网脱颗粒，蛋白质合成减少，神经元丢失，这与老年动物的表现一致[7]。
通过模拟衰老过程而得到的动物模型比较真实地再现了AD病理生理改变，与AD有一定的相似性。但衰老只是AD发病的危险因素，并不能保证老龄动物就一定会发生发展成AD，且一般不出现AD的SP与NFT等特征，不易饲养和生存。
二、以胆碱能学说为基础的AD动物模型
二十世纪七十年代中期，关于AD的第一个神经化学线索来自神经元合成与释放Ach发生严重的退行性变，人们发现在病人边缘与大脑皮质区域与Ach合成、降 解有关的胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱脂酶（AchE）的含量与活性下降，并且这些区域伴随有胆碱能神经元胞体的缺失。换句话说，即内侧隔核与基 底前脑胆碱能系统功能降低。这个发现使药理学家研究聚焦在如何提高突触间隙Ach的水平，主要是通过抑制Ach的降解来实现。这些努力的最终结果导致胆碱 脂酶抑制剂类的药物用于治疗AD。
现已确认胆碱能系统的活性与人的学习记忆与认知活动过程密切相关。基底前脑胆碱能神经元、海马和皮层及它们之间的通路，是学习记忆功能的重要结构基础。 AD患者基底前脑胆碱能神经元大量损伤或死亡、突触前Ach的合成、ChAT的活性以及对胆碱的摄取能力都明显下降，这些变化的程度与患者认知功能损害的 程度呈正相关[8]。因此认为脑内胆碱能神经系统的退化是AD学习记忆功能减退的主要原因之一。综上所述，AD病人中的胆碱能功能减退，与学习记忆密切相 关，是痴呆的重要原因之一，因此逐渐形成了AD发病的胆碱能学说。以这个学说为基础，人们采用各种方法来破坏动物大脑的胆碱能系统的功能，促使其发生学习 记忆障碍而达到制作AD动物模型的目的。
在哺乳动物脑内，基底前脑NBM是胆碱能神经元存在的主要部位，大脑皮层和海马中的胆碱能投射纤维有70%来自于NBM。根据AD发病的胆碱能损伤学 说，AD的发生是由于内侧隔核与基底前脑胆碱能系统功能降低引起的，该类模型通过定位注射来损毁此区域，以制备基底前脑胆碱能系统损伤的AD模型。该模型 模拟出了AD的认知功能缺陷和基底前脑胆碱能系统广泛的功能损害。这类模型有：
（一）电损毁、外科损毁
通过对动物进行手术，参照动物脑立体定位图谱，用电灼伤的方法损毁NBM，外科手术切断海马穹隆伞。手术后动物出现了学习和记忆功能障碍，但病理上未出现SP和NFT，且这种方法损毁范围较大，目前已基本不采用[9，10]
（二）化学损毁
将兴奋性氨基酸如鹅膏蕈氨酸(ibotenicacid，IBO)、海仁酸(kainicacid，KA)、使君子酸 (quisqualicacid，QA)和N-甲基-D-天冬氨酸(***A)等注入动物的基底大细胞核可建立AD模型[11]。AF64A是一种胆碱能 神经末梢特异性神经毒素，其结构与胆碱相似，理论上仅为胆碱能神经元所摄取，能选择性地作用于高亲和力胆碱转运(HAChT)系统。采用立体定位注射的方 法损毁神经元的核周体，而并不破坏通过此区域的神经纤维，因此损毁的选择性较好，动物有记忆力功能障碍，但并不出现SP和NFT病理改变[12，13]。
二十世纪七十年代末到八十年代初，随着其他神经递质缺失相继在AD脑组织中被发现和确定，AD发病机制变得越来越清楚，它不同于帕金森病，不是单一的神经 递质退行性疾病，而是混合在一起的多种递质系统退化所引起。人们的注意力逐渐集中到突触功能障碍和核周质退化的机制，因为它们会影响到边缘系和联合皮质多 种类型的神经元。这种认识可以解释为什么大多数服用胆碱酯酶抑制剂的病人，其远期临床疗效并不理想。基于以上原因，本模型只复制了AD胆碱能功能减退的特 征，并未复制出其他递质功能减退的表征，更没有出现AD的典型病理改变——SP和NFT。
