药界新宠：LYTAC 与靶向蛋白降解技术（二）
■ 分子胶 (Molecular Glue)：
分子胶是一类诱导或稳定蛋白之间相互作用的小分子化合物，通过结合 E3 泛素连接酶并修饰其分子表面，诱导新的蛋白质间相互作用 (正常情况下两者原先没有相互作用)，并在连接酶的作用下，导致蛋白降解 。沙利度胺 (Thalidomide) 及类似物泊马度胺 (Pomalidomide) 和来那度胺 (Lenalidomide) 是一类免疫调节类药物 (IMiDs)，也是典型的分子胶，它们可对 CRBN 进行修饰，形成新的蛋白间相互作用, 降解几种锌指转录因子，如形成 CRBN-IMiDs-IKZF1，随后降解 IKZF1 (图 5)。
图 5. IMiDs 与 CRL4 E3 连接酶底物受体 CRBN 结合，
为泛素化和蛋白酶体降解募集底物[12]
到目前为止，除 CRBN/IMiD 分子胶之外，分子胶的设计构想仍依赖偶然的发现，包括通过系统地挖掘数据库得到的 CDK 抑制剂 CR8 分子，以及优化 MDM2 双功能降解剂 MD-222 得到的 MG-277 。
■ 自噬介导的靶向蛋白质降解 (AUTAC)：
自噬靶向嵌合体 (AUTAC)，顾名思义，是一种利用自噬机制的降解剂，能够降解目标蛋白以及受损的细胞器，例如受损的线粒体。AUTAC 由一个模仿 S-guanylation (即，鸟嘌呤衍生物) 的降解标签和目标蛋白配体通过 Linker 组成。S-guanylation 是一种翻译后修饰，可通过诱导 K63 多泛素化来标记选择性自噬的目标蛋白。因此，目标蛋白被自噬受体 SQSTM1/p62 识别，并被募集到选择性自噬途径进行降解 (图 6)。
图 6. AUTAC 作用机制[15]
■ TRIM-Away 技术：
Trim-Away，一种在细胞内快速降解目标蛋白的新技术。它利用内源性泛素连接酶 TRIM21 识别抗体的 Fc 区来降解蛋白抗体复合物。TRIM21 是一种 E3 泛素连接酶，可与抗体的 Fc 结构域高亲和力结合。
在典型的 Trim-Away 中，蛋白质降解可通过三个步骤完成：第一，引入靶向目标蛋白质的抗体；第二，将内源或外源/过表达的 TRIM21 募集至抗体结合的目标蛋白处；第三，蛋白酶体介导目标蛋白，抗体和 TRIM21 复合物的降解 (图 7)。
相比于 DNA 敲除和 RNA 干扰等方式破坏靶蛋白，Trim-Away 不需预先修饰基因组或 mRNA 即可急性降解内源蛋白，而且 Trim-Away 在几分钟内就能去除靶蛋白，这种快速性可以最大程度地减少补偿机制以及继发性等。
图 7. TRIM-Away 机制图[5]
除上述提及到的靶向蛋白降解技术外，另外还有 BioPROTAC 靶向蛋白降解技术，它基于基因编码直接将肽或抗体模拟物与 E3 连接酶融合，通过肽或蛋白识别域结合并降解目标蛋白。由于 BioPROTAC 依赖于基因编码，因此存在一定的局限性。
结语
靶向蛋白降解技术的前途十分光明。尽管靶向蛋白降解技术存在一些悬而未决的问题和挑战，例如，如何改善 PROTAC 分子的整体药代动力学特性，S-guanylation
介导的 K63 泛素化的具体分子机制是怎样的，能否利用 AUTAC 来降解 COVID-19
的关键蛋白等。但毫无疑问，靶向蛋白降解技术填补了靶向“不可药物”蛋白的空白，并提供了基于药物化学的新的治疗途径。同时，靶向蛋白降解技术一般是将小分子药物设计成为一种新型的药物，这无疑也为小分子药物的用途提供了广阔的思路。
相关产品
PROTACs
MCE 收录了 100+ 种 PROTAC 降解剂以及各类 PROTAC 组分。PROTAC 降解剂：包括靶向
BET、STAT、MDM2、CDK、ER 、AR 等；PROTAC 组分包括 PEGs, Alkyl-Chain 和 Alkyl/ether
在内的 2000+Linker, 多种 E3 连接酶配体以及 E3 连接酶配体-Linker 偶联物，多种靶蛋白配体以及靶蛋白配体-Linker
偶联物。
CR8/(R)-CR8
有效的 CDK 抑制剂。作为分子胶来降解细胞周期素 K。
MG-277
分子胶降解剂，有效地诱导翻译终止因子 GSPT1 的降解，DC 50 为 1.3 nM。
Lenalidomide
Thalidomide 的衍生物，一种泛素 E3 连接酶 cereblon 的配体，可通过 CRBN-CRL4 泛素连接酶对两种淋巴转录因子 IKZF1 和 IKZF3 进行选择性泛素化和降解。
Pomalidomide
第三代免疫调节剂，与 E3 连接酶 cereblon 相互作用，可诱导 IKZF1 和 IKZF3 蛋白的降解。
Thalidomide
抑制 cereblon，Kd 约为 250 nM，具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤作用。
MCE 的所有产品仅用作科学研究，我们不为任何个人用途提供产品和服务
缩写：
TPD：Targeted protein degradation
CI-M6PR：Cation-independent mannose-6-phosphate receptor
POI：Protein of interest
参考文献：
1. Whitworth C, et al. New class of molecule targets proteins outside cells for degradation. Nature. 2020;584(7820):193-194.
2. Steven
M Banik, et al. Lysosome-targeting chimaeras for degradation of
extracellular proteins. Nature. 2020 Aug;584(7820):291-297.
3. REBECCA MCCLELLAN. Stanford chemists craft molecular scalpels to
clear unwanted proteins from cell surfaces. news.stanford.edu.
4. Nalawansha DA, et al. Retraction of "Targeted Protein Internalization
and Degradation by ENDosome TArgeting Chimeras (ENDTACs)". ACS Cent
Sci. 2020;6(2):312.
5. Luh LM, et al. Prey for the Proteasome: Targeted Protein
Degradation-A Medicinal Chemist´s Perspective. Angewandte Chemie
International Edition. 2020.
6. Xiuyun Sun, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019; 4: 64.
7. Wang Y, et al. Degradation of proteins by PROTACs and other strategies. Acta Pharm Sin B. 2020;10(2):207-238.
8. Burslem GM, et al. The Advantages of Targeted Protein Degradation
Over Inhibition: An RTK Case Study. Cell Chem Biol. 2018;25(1):67-77.e3.
9. Bond M J , et al. Targeted Degradation of Oncogenic KRAS G12C by VHL-Recruiting PROTACs[J]. 2020.
10. Liu J, et al. Light-induced control of protein destruction by opto-PROTAC. Sci Adv. 2020;6(8):eaay5154.
11. Reynders M, et al. PHOTACs enable optical control of protein degradation. Sci Adv. 2020;6(8):eaay5064.
12. Gao S, et al. Novel immunomodulatory drugs and neo-substrates. Biomark Res. 2020;8:2.
13. Słabicki M, et al. The CDK inhibitor CR8 acts as a molecular glue degrader that depletes cyclin K. Nature. 2020 Jun 3.
14. Yang J, et al. Simple Structural Modifications Converting a Bona
fide MDM2 PROTAC Degrader into a Molecular Glue Molecule: A Cautionary
Tale in the Design of PROTAC Degraders. J Med Chem.
2019;62(21):9471-9487.
15. Takahashi D, et al. AUTACs: Cargo-Specific Degraders Using Selective Autophagy. Mol Cell. 2019;76(5):797-810.e10.
16. Clift D, et al. Acute and rapid degradation of endogenous proteins by Trim-Away.Nat Protoc. 2018 Oct;13(10):2149-2175.
17. Ding Y, et al. Emerging New Concepts of Degrader Technologies. Trends Pharmacol Sci. 2020;41(7):464-474.
