一例罕见的肥大细胞白血病
2016年6月21日，云南省第二人民医院的侯霞老师在全国形态学诊断学术交流群中，分享了一例非常罕见的肥大细胞白血病，现将此病例的来龙去脉细细道来。
病史：患者男性，74岁。因“头昏、头痛2日，验血异常1日”入院。患者入院前2日无明显诱因出现头昏、头痛、不伴晕厥及视物旋转，休息后症状无缓解，半天后出现恶心、呕吐胃内容物，无咖啡渣样物。至我院急诊内科就诊，血常规提示全血细胞减少；行头颅CT检查排除脑血管意外，予营养神经等对症治疗后头昏、头痛缓解。第2日复查血常规提示血细胞计数进行性下降，以“全血细胞减少查因”收住我院血液内科。既往有“糖尿病”病史10余年。近半月出现双上肢及躯干皮疹伴瘙痒，予对症处理效果不佳。查体：一般可，神清，贫血貌，皮肤无瘀斑，无黄染。双上肢前臂、双下肢踝周、躯干可见片状暗红色皮疹，呈苔藓样高出皮面压之不褪色。全身浅表淋巴结未触及肿大。咽充血，扁桃体不大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率88次/分，律齐，未闻及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未及。双下肢无水肿。腹部B超示：脾大声像（厚度：7.2cm，长径：16.4cm，形态饱满，回声细小均匀，其内未见异常）。腹盆腔积液声像。以下为部分检查结果。
第一次血常规结果：
第二次血常规结果：
生化检查结果：
粪便常规及隐血结果：
血涂片结果：
手工分类：中性杆状核粒细胞2%，中性分叶核粒细胞57%，嗜酸性分叶核粒细胞4%，嗜碱性分叶核粒细胞1%，淋巴细胞33%，单核细胞3%。肥大细胞主要分布在片尾部。
骨髓涂片结果：
肥大细胞66.5%，中性中幼粒细胞4.5%，中性晚幼粒细胞2%，中性杆状核粒细胞4%，中性晚幼粒细胞5.5%，嗜酸性中幼粒细胞1%，嗜酸性晚幼粒细胞0.5%，中幼红细胞2%，晚幼红细胞4%，淋巴细胞10%。
侯霞-云南省第二人民医院：各位老师，帮忙看看，这是患者部分常规检查和外周血、骨髓片结果，其他相关组化、流式、基因等检查还没出来。
李向宇-华山医院北院：加做甲苯胺蓝染色看肥大细胞或者嗜碱粒细胞。
王哲主任-保定市第一医院：查染色体和BCR-ABL1融合基因，除外慢粒急变。
王霄霞教授-温医大附属一院：镜下核多数圆形吗？像肥大细胞，可用快速瑞氏染色（固定至冲洗大约2分钟），作用与甲苯胺蓝染色相似，如果是肥大细胞，其颗粒很容易上色。
侯霞-云南省第二人民医院：王老师，有一部分细胞是圆形核。王老师说的快染是指1+2液总共2分钟吗？肥大细胞和嗜碱白都没见过，所以没了方向。
李婷-丽水市人民医院：侯老师，肥大细胞吧，那么多颗粒覆盖核上。
江丽艳-辽宁蒙医院：侯老师的病例，细胞颗粒粗大，D-D二聚体高吗？
侯霞-云南省第二人民医院：D-D二聚体正常。考虑肥大细胞，没遇到过，请老师们帮忙看看。
高文银-山西省太谷县人民医院：肥大细胞的POX是阳性反应吗？
张春梅主任-中国人民解放军89医院：POX一般为阴性。同意肥大细胞，做个甲苯胺蓝染色；速染有糖原的感觉！
钟国梁主任-大理州人民医院：支持组织嗜碱细胞！
王霄霞教授-温医大附属一院：是的，快速染色也支持肥大细胞，看骨髓涂片中颗粒已经明显着色了。看看血片中有无肥大细胞。
刘敏-齐河县人民医院：第一次见肥大细胞！
侯霞-云南省第二人民医院：王老师，在外周血片尾看到少量破坏的这类细胞。
王霄霞教授-温医大附属一院：看图片，有些颗粒少的也是肥大细胞，有些细胞比较幼稚，肥大细胞总共占多少？肝、脾肿大吗？还有皮肤潮红、瘙痒，皮肤划痕症等，考虑肥大细胞白血病（MCL）、系统性肥大细胞增多症（SM）这类疾病。
侯霞-云南省第二人民医院：大概有70%左右。申请单上写着脾中度肿大，无肝、淋巴结肿大。刚问了医生说近一月来上下肢有苔藓样皮疹伴骚痒，而且粪便隐血阳性。临床医生也考虑肥大细胞，估计会增加一些检查。
王剑超主任-浙中大附属二院：王老师好，现在MCL是不是已归到肥大细胞增多症大类中了？一般我们只要报肥大细胞增多症就可以了？只有在有白血病表现的时候才报MCL？
王霄霞教授-温医大附属一院：是的，归MPN中的肥大细胞增多症。MCL这种少见白血病诊断标准国内外也不一样。患者比例很高，幼稚肥大细胞也易见，外周血也有少许等，我觉得应该考虑MCL！
王剑超主任-浙中大附属二院：是的，我也觉得考虑MCL，但MCL具体诊断标准记不清楚了，好像外周血大于10%，骨髓有幼稚且大于20%可以报MCL。
王霄霞教授-温医大附属一院：国内标准够的上，就是临床表现还需问问。
侯霞-云南省第二人民医院：已跟医生沟通过，患者双上肢前臂、双下肢踝周、躯干可见片状暗红色皮疹，呈苔藓样高出皮面压之不褪色。因为第一次遇到，所以想再请教一下王老师，肥大细胞是详细分出原始、幼稚与成熟，还是笼统分一个百分比。大部分细胞被颗粒覆盖，核染色质不易观察，分类有些不易。请老师指导！
王霄霞教授-温医大附属一院：能区分的话还是分出各个阶段，如不好区分只能归在一起。核小的多数是成熟的，建议在薄点部位分类。
庄顺红主任-浙大金华医院：POX有结果吗？
侯霞-云南省第二人民医院：庄老师，做了过氧化物酶（POX）、特异性酯酶（CE）、PAS、非特异性酯酶、甲苯胺蓝等染色，以及流式、基因、染色体等检查。
侯霞-云南省第二人民医院：各位老师好，这是免疫分型结果：主要表达CD2、CD9、CD13、CD25、CD33、CD38、CD64、CD117、CD123；还有基因突变定性检测结果。
侯霞-云南省第二人民医院：根据临床表现、骨髓涂片、流式、基因及染色体结果，最终该病例诊断为肥大细胞白血病。非常感谢各位专家老师参与讨论！
结论
肥大细胞白血病（MCL）又称为组织嗜碱细胞白血病，本病约占恶性肥大细胞肿瘤的15%。不少病例先有系统性肥大细胞增多症（SM），以后转变为白血病，少数以肥大细胞白血病发病。在2008版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类(第四版)中，把MCL归入MPN中的肥大细胞增多症范畴。而在2016版新分类中，由于肥大细胞增多症具有独特的临床和病理特点，肥大细胞增多症已自成一类，包括皮肤肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症、肥大细胞肉瘤。MCL属于系统性肥大细胞增多症(SM)，也不再属于原来的MPN大类了。
MCL是肥大细胞在体内恶性增殖的晚期表现，除一般症状与急性白血病相似外，还有较特异的表现：由于肥大细胞颗粒内活性物质（组胺、肝素等）的释放，可引起一系列的变态反应，如面色潮红、低血压、瘙痒或骨痛、头痛、支气管痉挛、消化性溃疡和消化道出血。胃肠道浸润时可有腹痛、呕吐、腹泻；发热，肝、脾、淋巴结肿大常见；皮肤色素性荨麻疹少见。
肥大细胞白血病（MCL）WHO诊断标准（血液病诊断及疗效标准第三版）：
（1）满足系统性肥大细胞增多症的标准，SM的标准如下。
1）主要标准：骨髓和（或）其他皮肤以外器官的病理切片中可见多灶性、致密的（15个及以上的肥大细胞聚集）肥大细胞浸润，肥大细胞需经类胰蛋白酶免疫组化或其他特殊染色证实。
2）次要标准：
a.骨髓和（或）其他皮肤以外器官的病理切片中浸润的肥大细胞25%以上，为纺锤状或形态不典型；或骨髓穿刺涂片中25%以上的肥大细胞为幼稚的或不典型肥大细胞。
b.骨髓、外周血或皮肤以外器官可检测到KIT基因第816密码子的点突变。
c.骨髓、外周血或皮肤以外器官的肥大细胞共表达CD117、CD2和（或）CD25。
d.血清总的类胰蛋白酶持续＞20ng/ml（存在相关的克隆性髓系疾病时该参数无效）。
符合一个主要标准和一个次要标准，或满足三个次要标准诊断成立。
（2）骨髓活检示不典型的、幼稚的肥大细胞弥漫性浸润，常为间质性浸润。
（3）骨髓穿刺涂片中肥大细胞≥20%。
（4）外周血肥大细胞占白细胞总数的≥10%。
变异型：即非白血性肥大细胞白细胞应符合上述诊断标准之1~3，但外周血肥大细胞比例＜10%。
鉴别诊断：注意与嗜碱性粒细胞及中毒颗粒相鉴别（参考造血与淋巴组织肿瘤WHO分类和实用流式细胞术—血液病篇）
一、肥大细胞：这里主要指肥大细胞白血病中的肥大细胞。呈圆形或类圆形，染色质较细致，核仁清楚或不清楚；胞浆较丰富，深蓝色，可有伪足或空泡，充满或多或少的深紫红色颗粒，可覆盖于核上；易见吞噬红细胞现象。超微结构：核1个或多个，偶见明显核仁。A颗粒可见，嗜碱性粒细胞的θ颗粒未见。化学染色示苏丹黑（SBB）、PAS和甲苯胺蓝可着色，CE、酸性磷酸酶(ACP)染色阳性，溶菌酶弱阳性，POX和α-非特异性酯酶阴性。免疫表型：肥大细胞共表达CD9、CD13、CD33、CD45、CD68及CD117，但不表达几种粒、单核系抗原，如CD14、CD15和CD16及许多T、B细胞抗原。肿瘤性肥大细胞经常表达CD2或CD2和CD25。细胞共表达类胰蛋白酶/胃促胰酶、CD117、CD2/CD25则为肿瘤性肥大细胞。但CD25的表达可能不稳定，在一些少见的疾病亚型中检测不到，例如分化较好的SM或者部分肥大细胞白血病患者。
二、嗜碱性粒细胞：这里主要指急性嗜碱粒细胞白血病中的嗜碱粒细胞。外周血和骨髓中原始细胞中等大小，核浆比高，核圆形、卵圆形或双叶形，核仁1~3个，胞浆中度嗜碱，含数量不等的粗大嗜碱性颗粒，异染阳性，并可有空泡，成熟嗜碱粒细胞少见。电镜示胞浆颗粒有嗜碱粒前体细胞或肥大细胞的特征性结构（所以临床上可有高组胺的症状，类似SM表现）。化学染色：甲苯胺蓝异染阳性，ACP呈弥漫阳性，PAS块状阳性。而SBB、POX及NSE呈阴性。免疫表型：原始细胞表达CD13和（或）CD33、CD34，经常表达CD123，CD203G、CD11b，但其他单核标记为阴性。与正常嗜碱性粒细胞不同，可以表达HLA-DR但CD117阴性，而刚才说的肥大细胞CD117一般是阳性的；此外可有CD9、膜CD22、TDT的阳性，但其他淋系特异性标记阴性。
三、中毒颗粒：多出现于中性分叶核粒细胞内。这种细胞体积稍大，周边不清，有云雾感。核染色质致密、紧缩。胞浆灰蓝或暗灰，其间散布若干粗重、暗紫蓝色大小较均一的颗粒，一般比嗜碱粒细胞中的颗粒小一些，有时可伴有空泡出现。感染、恶性肿瘤、过敏性疾病及放射病可见到，若去除感染、过敏等因素，中毒颗粒一般可消失。
