一例罕见口腔黏膜色素异常疾病——Laugier-Hunziker综合征...
一例罕见口腔黏膜色素异常疾病——Laugier-Hunziker综合征病例分析
Laugier-Hunziker 综合征（Laugier-Hunziker syn-drome，LHS）是一种极少见的唇部、口腔黏膜和指（趾）甲色素沉着性疾病，病程进展缓慢，皮损常进行性加重。临床表现为口腔颊黏膜棕黑色圆形、卵圆形或不规则形的色素沉着斑，直径3 ~ 5 mm，1 ~ 10 多个不等，散发或群集，表面光滑。由于LHS病例极少见，其临床特征和鉴别诊断对大多口腔医师来说比较陌生。本文报道了1例LHS患者，藉此为口腔医生在口腔黏膜黑色病损的鉴别诊断中提供参考。
临床资料
一、病例资料
患者，女，45岁。下唇、舌、颊黏膜黑色斑片5年，进行性增多1年。5年前无诱因出现散在黑色斑片，直径0.5 cm左右，无特殊不适，未予处理。5年来黑色斑片逐渐增多，累及舌背、舌腹、颊、唇红等多处黏膜，但单个黑斑面积无明显增加。近1年来黑斑数量增多明显，因累及唇红黏膜，影响美观而就诊于多家医院，多考虑Peutz-Jeghers综合征（PJS），行肠镜检查，未查见肠道息肉。患者无自觉不适症状，无腹痛、腹胀、呕血、黑便排便习惯改变等症状。未服用特殊药物，无吸烟史，无重金属接触史，无肠道息肉及黏膜黑色病变的家族史。
二、体格检查
生命体征平稳，系统检查未见异常。口腔黏膜专科查体：舌背、舌缘、舌腹、口底、双侧颊黏膜、双侧下牙龈、下唇黏膜、下唇红等部位可见多个斑片状黑色病损，散在分布，呈类圆形，直径0.3 ~ 0.5 cm，边界尚清，不凸出黏膜，表面光滑无破溃，病损间未见融合或不规则状改变。双手指及脚趾未见明显黑色病变（图1）。
注：图1A为舌背黏膜黑色斑片；图1B为舌腹和下唇黏膜黑色斑片；图1C为右手指甲情况；图1D为左手指甲情况
图1 Laugier-Hunziker 综合征患者口腔病变及正常的指甲
三、辅助检查
四川大学华西医院电子肠镜报告：直肠和结肠黏膜光，光泽，呈橘红色，血管纹理清晰，袋囊规整，肠腔无狭窄，回盲瓣呈唇形，开闭好，未见溃疡及新生物。ACTH：13.59 ng/L，PTC：265.8 nmol/L，生化：总胆红素31.9 μmol/L，直接胆红素10.8 μmol/L；免疫：HbsAb阳性，HbsAg、HbeAg、HbeAb、HbcAb、PRE-S1AG、HCV-Ab、HCV-cAg、HIV、TPAb、TRUST 均为阴性；血常规：无异常；颊黏膜病损处病理活检：黏膜色素失禁伴黏膜黑变（图2）。
注：图2A为舌背黏膜病损（×200），图2B为图2A黑框放大图（×400）
图2 Laugier-Hunziker 综合征患者口腔黑色病损的病理表现（苏木精-伊红）
四、诊断治疗及随访
该患者诊断为非典型LHS，治疗上未予特殊处理，患者6月随访1次，随访1年病情平稳，未见新增病灶，目前继续随访中。
讨论
一、临床病理特征
口腔黏膜的黑色病变可能是局部性病变，亦可能是全身系统疾病的口腔表现。在黑色病变中一些良性病变无需治疗，另一些则需要及时治疗，临床上多借助病理活检将两者进行鉴别。对于质地较硬的单个病灶往往怀疑恶性，而散在的黑色病损往往是系统性疾病的口腔表现。这种伴有口腔黏膜散在黑色斑片的系统性疾病较常见的是PJS。
本文报道的这1例患者就诊于多家医院，均考虑为PJS，但排除了肠道息肉和家族史后，没有医生认识到另外一种可能的诊断，也就是LHS。LHS是一种少见的获得性良性口腔黏膜及指（趾）甲色素沉着性疾病。最早由Laugier和Hunziker在5位患者中报道了唇及口腔黏膜的色素沉着，其中2例患者同时伴有指甲的色素沉着。LHS是一种良性病变，不伴有系统障碍，无癌变倾向。LHS好发于中年人，中位发病年龄50岁，女性较男性多见，白种人较常见。北京协和医院皮肤科在5年内诊治22例LHS患者，表明LHS在我国也有一定的发病率，但由于口腔科医师对LHS认识不够，一部分患者未得到明确诊断。
本文将重点讨论在诊断LHS中的临床思路。LHS发病因素不清，但无恶性潜能。从文献报道来看，个别病例有家族史，总体上LHS与遗传无关。LHS的发病机制不清，但通常认为与黑素细胞活性增高，色素合成增多，并转运至基底层。LHS多表现为多个、类圆形的黏膜（皮肤）黑色斑片，直径通常小于5 mm。斑片可散发，不对称分布，可相互融合，边界清楚。口腔中唇红、颊黏膜、硬腭较多见，其次舌、软腭、牙龈和口底等部位。LHS的发病是自发性、缓慢进展、并持续存在，黏膜病损一般不会自愈，而皮肤的病变可随着年龄增长逐渐变淡。50% ~ 60%的LHS伴有指（趾）甲的黑色素沉着。指（趾）甲的病损多位条索状，发生于整个或一半的指（趾）甲，通常不存在指（趾）甲营养障碍。指（趾）甲的色素沉着可从甲褶处延至皮肤。
LHS的组织病理学改变缺乏特异性表现，主要表现为基底层黑素增多，基底膜完整。棘层正常，个别病例伴有棘层增厚。大多报道认为黑素细胞的数量、形态、分布正常。但也有报道发现上皮内非灶性黑素细胞增多。上皮黑素沉着是黏膜和皮肤病变的共同特征，而表皮下黑素细胞在真皮乳头处较明显。有报告还指出，黑素细胞的体积大于正常细胞，但数目并无增加。真皮浅层色素失禁，可见噬黑素细胞增多。皮肤镜作为无创性检查可用于皮肤黑色病损的诊断，但LHS的皮肤镜表现缺乏特异性。LHS与恶性黑色素瘤相比在皮肤镜表现多为：浅灰色背景中可见细长深灰色线条，这些线条的厚度、颜色、间隙相同。但是这些并非LHS的特异性表现，其他疾病如药物性色素沉着（米诺环素、齐多夫定、羟基脲等）、种族性黑甲病等也有相似的特征。恶性黑色素瘤的表现多为球形的黑色结节表面覆盖蓝白色假膜，结节内血管丰富。
二、鉴别诊断
LHS是一种排除性诊断。在作出LHS诊断之前，口腔医师需对了解并排除其他可能的引起色素沉着的全部原因。
1. 药物性色素沉着：多发生于长期服用某种药物后数年，一旦停药后，色素沉着可缓解或消失。艾滋病患者在服药后可继发药物性色素沉着。
2. Carney综合征：又名LAMB综合征，表现为点状色素沉着、黏液瘤、内分泌腺功能亢进等在内的一系列症状和体征，并在家系中呈显性遗传，属罕见疾病。Carney临床表现多种多样，常合并内分泌腺肿瘤和（或）心脏黏液瘤，临床表现与疾病单发时并无明显差异。
3. 烟草所致色素沉着：吸烟者可发生口腔黏膜的黑色素沉着，部位多发生于唇侧牙龈，且吸烟所致的黑色素沉着不伴有指（趾）甲的病变。
4. Mc-Cune-Albright综合征：是一种少见的皮肤斑片状色素沉着和多发性囊性骨纤维发育不良的先天性内分泌障碍临床综合征，属鸟核昔酸结合蛋白病（G蛋白病）。其表现为性早熟、甲状腺功能亢进症、库欣综合征、催乳素瘤、生长激素分泌过多、皮质醇增多、抗维生素D性低磷血症和甲状旁腺增大，其中以性早熟最常见。女性发病率是男性的2倍。色素沉着一般不发生于指（趾）甲。
5. Bandler综合征：一种罕见的遗传性皮肤病，表现为婴幼儿期即发生手、指甲和口腔黏膜的色素斑，同时伴有肠道血管畸形所致的肠道出血。
6. Peutz-Jeughers综合征：又称家族性黏膜皮肤色素沉着胃肠道息肉病，简称黑斑息肉综合征。其特征是胃肠道多发性息肉和黏膜、皮肤多发黑斑。黑色斑片多发生于面部和口腔黏膜，其中口唇和口周的类雀斑样斑片是该病的显著特征。PJS在临床表现上与LHS 具有相似性，给鉴别诊断带来难度。尤其是当PJS 未表现出肠道息肉，LHS 无指（趾）甲症状时很难将两者鉴别。然而，在没有家族史和肠道息肉病史的基础上，一般很难做出PJS的诊断。一般来讲LHS的黑色斑片往往局限于口腔黏膜、口唇、和指（趾）甲，而PJS常常发生在手脚皮肤。如果患者同时伴有口腔黏膜和指（趾）甲的色素沉着，可以很明确诊断为LHS。此外，其他阴性症状对于诊断LHS非常重要，如无肠道疾病、血清皮质醇和促肾上腺皮质激素正常，无长期服药史、阴性的消化道内镜检查等等。因此，在诊断LHS的过程中，详细采集病史和系统的体格检查至关重要。
三、治疗
LHS无恶变潜能，无需治疗。部分患者处于美观要求，要求治疗。目前报道的可选治疗方法包括冷冻治疗、激光治疗等。有报道对LHS患者的唇部色素斑采用Q开关750 nm激光器治疗，取得明显的疗效。但是有报道发现经激光治疗后1年，病灶复发。Zuo等同样观察到激光治疗后1 ~ 2年内部分原来有色素斑的部位可能再次出现少量色素斑，但较原来小，再次激光治疗仍然有效。
综上所述，口腔医师需要对口腔黏膜黑色病变可能原因、诊断有系统的认识，对于该类患者，详细地采集病史，系统地体格检查和辅助检查，在排除其他系统性疾病后，得出LHS的诊断。LHS可不予任何处理，如因美容需求，可考虑行激光治疗，但较易复发。
