浅谈心脏瓣膜病抗凝治疗
引 言
心脏瓣膜病（VHD）是导致心脏病发病与死亡的一种常见原因。目前的数据显示，美国VHD的总患病率估计为2.5%,在超过75岁的人口中估计患病率高达13.3%.
VHD常见的治疗方法为使用机械瓣或人工生物瓣进行手术修复，该方法术后疗效一直都在稳步提高。观察性数据显示，使用生物瓣的手术数量在稳步增加，而使用机械瓣相应减少。这或许是因为生物装置技术一直在进步，而且老年人做瓣膜置换的手术率提高了，而给老年人做手术时，医生更倾向于使用生物瓣。
血栓形成、栓塞并发症、凝血相关的出血是目前VDH术后造成发病和死亡最普遍的因素。无论是使用机械瓣或是生物瓣，在术后三个月内发生血栓形成并发症的风险最大，而使用机械瓣的患者，该风险会伴随终生。此外，VHD患者（尤其是涉及二尖瓣的）常发生心律不齐，即房颤，因此大部分患者需终身接受抗凝治疗。所以，使用适合的抗凝技术，将术后血栓生成并发症发生率降到最低，将出血相关风险保持在可接受范围，就尤为重要了。
机械瓣膜置换
美国胸科医师学会（ACCP）和美国心脏病学会（ACC）/美国心脏病协会（AHA）就在使用机械瓣装置进行瓣膜修复后该如何抗凝提出了建议（见表1、表2），这些建议几乎相同。两个指南提出的治疗主体方案都是长时间使用维生素K拮抗剂（VKA）。VKA用于机械瓣膜置换患者的获益是显著的。1994年曾有过荟萃分析，与不抗栓相比，VKA治疗结果显示出具显著的统计学意义的全身性血栓形成率下降（每年每百个病人中出现4.0例降至1.0例）、总血栓栓塞风险下降（每年每百个病人中出现8.6例降至1.8例）和瓣膜血栓形成风险下降（每年每百个病人中出现1.8例降低至0.2例）。VKA治疗在全身性血栓形成的风险（每年每百个病人中出现1.8;95%CI
1.7-1.9例与每年每百个病人中出现7.5;95%CI 5.9-9.4例）和瓣膜血栓形成风险（每年每百个病人中出现0.2; 95% CI
0.2-0.2例与每年每百个病人中出现1.0; 95%CI
0.4-1.7例）方面也优于单独给予阿司匹林。进行机械瓣膜治疗并接受VKA治疗的患者出现大出血的风险在每年每百个病人中出现1.2 -
2.6例。
后续研究显示，对使用机械瓣的患者，VKA+阿司匹林组的血栓栓塞风险及死亡率比单独VKA治疗更低（VKA+阿司匹林组全身性栓塞的风险降低了65%）。因此，最新的ACC/AHA和ACCP指南，均推荐所有使用机械瓣的患者服用阿司匹林50-75mg/日，但同时必须要考虑到患者的出血风险。
研究者们曾尝试为使用机械瓣的患者提供更多抗凝选择，但并未成功。达比加群与华法林对使用机械瓣患者的比较试验（RE-ALIGN）中，研究者将接受主动脉瓣或二尖瓣置换、术后少于7天或≥3个月的患者随机分组，分别服用根据肾功能确定给药量的达比加群（肌酐清除率<70
mL/min:150mg bid;肌酐清除率70-109 mL/min:220mg bid;肌酐清除率≥100 mL/min:300mg
bid）或华法林（INR范围2.0-3.0或2.5-3.5,根据血栓栓塞风险确定）。试验由于达比加群组患者血栓栓塞生成事件（HR 1.94;
95%CI, 0.64-5.86; P=0.24）和出血事件过多（HR 2.45; 95%CI 1.23-4.86; P=0.01）而提前终止。
因此，ACCP推荐接受机械主动脉瓣患者进行目标INR为2.5（范围在2.0-3.0间）的VKA治疗、接受机械二尖瓣患者进行目标INR为3.0（范围在2.5-3.5间）的VKA治疗（见表1）。对于出血风险低的患者，ACCP推荐加用抗血小板药物，如低剂量阿司匹林（50-100
mg/日）。
ACC/AHA心脏瓣膜病患者治疗指南推荐使用机械主动脉瓣且无额外危险因素的患者进行目标INR为2.5的VKA治疗（见表2）。额外危险因素定义为房颤、既往血栓栓塞、左心室功能紊乱易凝血状态。对于使用机械二尖瓣、老一代机械主动脉瓣，或使用任何一种机械主动脉瓣且具有额外危险因素的患者，推荐目标INR为3.0的VKA治疗。推荐所有使用机械瓣膜的患者除华法林外，再加用抗血小板治疗（阿司匹林75-100
mg/日）。
人工生物瓣置换术
接受人工生物瓣置换术后，最理想的抗栓治疗和治疗时长尚不明确。有研究表明，生物瓣会增加患者术后头三个月的血栓并发症发生风险，但和机械瓣比起来这种风险已经有所降低了。据报道，采用人造生物装置进行瓣膜修复后，血栓性卒中发病率大约为每年0.2%-3.3%,但是在二尖瓣进行瓣膜置换术后，比起主动脉瓣置换，这一发病风险率会有不成比例的升高。对于窦性心律正常的患者，卒中的发病率更低（每年0.2%-0.7%）。研究人员提出了这样一种理论：植入人造生物瓣后，早期容易形成血栓，主要是因为术后早期缝合部位尚未完全内皮化。因此，现在普遍认为在接受了人造生物瓣置换术后短期内，至少应当辅以一定程度的抗血栓和（或）抗血小板治疗。
有些研究提出了这样的疑问：人造生物瓣置换术后，是否还需要传统VKA抗凝治疗？Sundt等在2005年回顾性研究中，对比了1151名患者在人造生物瓣置换术后接受华法林抗凝和不接受华法林抗凝（***于阿司匹林）的效果，发现在术后局部缺血性脑血管疾病的发病率上，两组并无差异。同时，两组在术后出血并发症上也没有显著差异。与之类似的一项回顾性队列研究对比了4075名患者接受华法林与不接受华法林治疗的效果（***于阿司匹林疗法）；结果表明，不接受华法林治疗的患者组术后卒中、血栓事件和心血管死亡风险均显著升高，术后30-89天和术后90-179天两组均是如此。术后30-89天患者若不连续接受华法林治疗，出血发生率会显著升高（校正后的发病率为[AIRR]2.32;95%CI
1.28-4.22），据此，作者认为造成这一现象的原因在于：不连续接受华法林治疗的患者中包括了出血并随后停止华法林治疗的患者。正如我们所预料，接受不连续华法林治疗的患者在365天后出血率有所降低（第365-729天接受不连续治疗的患者
AIRR 0.40;95% CI
0.22-0.73）。基于以上这些不一致的数据，医生们也无法在人造生物瓣置换术后VKA抗凝治疗的作用上达成一致。
另一项回顾性队列研究对比了65岁以上患者单独接受阿司匹林治疗和接受阿司匹林+华法林治疗的效果，共入组患者数超过25000人。阿司匹林+华法林治疗组比阿司匹林组调整后的死亡率（RR
0.80;95%CI 0.66-0.96）和栓塞发生率（RR 2.8;95%CI
2.18-3.6）均显著降低。值得注意的是，为应对死亡率与血栓栓塞风险而进行的华法林、阿司匹林治疗人数分别为153和212,在这之中有55人受到出血风险的威胁。这些患者中发生出血后大多数都需要重新收住院，这一结果也与收住院后随之两周内的3.5%绝对死亡风险有一定联系。
Brennan等人发现，单独接受阿司匹林治疗和单独接受华法林治疗相比，在死亡风险和栓塞发生率上并无显著差异。但有趣的是，单独接受华法林治疗的患者与单独接受阿司匹林治疗的患者相比，并未发现额外的出血风险。
ACCP（见表3）和ACC/AHA（见表4）指南对于人造生物瓣置换术后抗栓治疗的推荐上多少有些不一致。ACCP现在推荐的是对于术后头三个月的患者给予VKA治疗，目标INR为2.5（范围
2.0-3.0）。对于采用接受生物主动脉瓣置换术的患者，ACCP建议在术后的头三个月给予阿司匹林（50-100mg/日）而非VKA;因为这些患者并没发现其他的抗凝治疗指征（如心房节律异常、血栓栓塞病史等）。如果患者依然未出现确凿的抗凝治疗指征，ACCP建议在术后头三个月过后依然采取连续的阿司匹林治疗而不是VKA.
2014年的ACC/AHA指南中并没有支持人造生物瓣置换术患者术后接受VKA治疗的I级推荐；但对二尖瓣生物瓣置换术患者术后头三个月接受VKA治疗给出了IIA级推荐，对于主动脉生物瓣置换术患者术后头三个月接受VKA治疗给出了IIB级推荐。同时，不论患者是否接受抗凝治疗，均推荐给予阿司匹林75-100mg/日。指南中就阿司匹林在该人群中应用时长并未给出明确的推荐。
ACC/AHA指南将抗栓治疗策略的选择主动权交给了每一位医生。可能会影响医生决策的因素包括所在单位差异导致的决策结果、患者对于药物治疗的依从性、医生可能存在的经验主义、地域特点以及患者个人偏好等。阿司匹林使用时间与强度也同样由每位医生决定。在ACTION?
Registry
-GWTG?试验结果中，就没有明确指出在人造生物瓣置换术后，患者该选用哪种术后抗栓药物。这表明，不同医疗机构间术后治疗方案的选择存在相当大的差异。一份旨在于评估人造生物瓣置换术后治疗策略选择差异性的问卷调查了13个国家49个不同医疗中心医生的反馈。结果表明，43%的治疗中心选择VKA,33%选择阿司匹林，20%选择VKA和阿司匹林，4%的治疗中心在术后3个月内不选择任何治疗策略。抗栓治疗选择上的差异不仅存在于不同国家，在同一国家不同医疗中心也存在差异，更有一些情况下在同一家医疗机构中不同的医生也会选择不同的术后治疗策略。
当前，抗血栓治疗有许多选择，研究人员也尚未确定非VKA口服抗凝药（新型口服抗凝药，NOAC）在人造生物瓣置换术中的作用。直到今天，仍没有大型的临床随机试验去解决这一问题。然而，大量的资料表明，在头对头试验中非VKA口服抗凝药（NOACs）在治疗非瓣膜性房颤方面，安全系数比华法林更高。值得注意的是，“使用阿哌沙班以减少房颤患者中风和其他血栓事件”（ARISTOTLE）试验和“对心梗患者房颤-溶栓使用Xa因子下一代有效抗血凝48”（ENGAGE
AF-TIMI
48）试验，均评估了已有人造生物瓣膜的患者在服用阿哌沙班和爱多沙班时的安全程度和效率水平。我们对这些试验的数据拭目以待。据此提出这样一个相关的问题：那些接受了人造生物学瓣膜置换术的患者如果术后出现了早期窦性节律，用NOACs治疗，是否安全并高效？旨在于研究NOACs的作用和价值的试验还需要几年的时间才能完成，也因此，不久的将来我们如何选择最优术后抗血栓治疗方案，仍旧无法确定。
编译自：Anticoagulation for Valvular Heart Disease. Acc. May 18, 2015
