硝酸酯类药物在临床的应用（二）
（二）对硝酸酯类药物作用机制的不断探索是其适应症扩展的源泉
50年代末期人们仍然认为硝酸酯类药物治疗心绞痛的机制是通过降低血压起作用。进一步的研究工作发现了硝酸酯药物的血液动力学作用，硝酸酯的应用也就不仅限于预防心绞痛的治疗了。
60年代初，硝酸甘油的实验研究发现硝酸酯可扩张静脉容量血管，减少血液回流心室，结果心室容量充盈压及室壁张力减小。随后发现硝酸酯可扩张动脉血管及冠状动脉。然而，这组药物的临床作用并非是由于血压的下降，而是由于前后负荷降低后心肌的氧需减少，同时由于扩张冠状动脉的作用，心肌的血液供应增加。对硝酸甘油及硝酸异山梨酯的深入研究及对其血液动力学作用的认识开辟了硝酸酯药物治疗的新领域。
70年代初已注意到硝酸酯药物可降低心脏前后负荷，对于急性及慢性心功能不全的治疗有益。70年代中期废止了对于心肌梗死治疗的禁忌。Franeiosa，
Gold及Flaherty对硝酸酯用于心肌梗死治疗的血液动力学效应及用于心肌梗死治疗减少梗死面积的作用进行了系统的研究。最终制定出了静脉使用的硝酸甘油和硝酸异山梨酯的治疗方案。而目前，离开硝酸酯的心梗治疗将会是不可思议的。
1987年发现硝酸酯类药物均通过NO起作用。冠心病患者EDRF产生不足，硝酸酯药物可以补充其不足的EDRF，用于心绞痛的治疗。与EDRF不同，硝酸酯药物不需依赖于完整的内皮起效，即使冠脉血管存在严重的动脉粥样硬化病变，使用硝酸酯药物可扩张血管，抑制血小板聚集。更为有趣的是在无内皮或内皮受损血管，硝酸酯药物的作用更显著，意味着硝酸酯药物在最需要它的地方作用最明显，血管狭窄的阶段效果最好。硝酸酯模拟内源性释放系统，具有广阔的治疗前景。
（三）硝酸酯类药物可能的有益作用
2000年Niemeyer等人总结了120年来硝酸酯类的研究结果，将硝酸酯应用于心血管临床可能的有益作用总结如下：
⑴扩张冠状动脉；⑵降低心脏前、后负荷；⑶使血流向心内膜的易损区重新分布；⑷可用于高血压危象治疗；⑸用于成人呼吸窘迫综合征；⑹改善心室重构；⑺抑制血小板聚集；⑻抑制白细胞黏附于血管内皮；⑼保护血管内皮防止过氧化；⑽抑制LDL过氧化。
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（一）硝酸酯类药物用法及特点
⒈硝酸酯类药物有几种类型？
硝酸酯药物主要是以下三种：硝酸甘油（GTN）、硝酸异山梨酯（消心痛ISDN）、单硝酸异山梨酯（ISMN）。亚硝酸异戊酯及戊四醇酯临床上已基本不用了。这三种硝酸酯可制成不同的给药途径的剂型，以满足终止和预防心绞痛发作的需要。
⒉通常有哪些给药途径？
通常有5种给药途径：
⑴舌下含片（GTN，ISDN）：无肝首过代谢，作用快，急性期应作首选，作用时间短。
⑵口腔喷雾（GTN，ISDN）：吸收面积大，作用更快。
⑶口服（ISDN，ISMN，GTN）：硝酸甘油：生物利用度极低，普通制剂很少用于口服。偶见缓释剂型。
硝酸异山梨酯：生物利用度为20%～30%，半衰期仅30分钟，常有峰形作用（浓度很快升高后又很快下降，头痛）。所以普通剂型如消心痛普通片效果并不理想。缓释剂国外应用较多。
单硝酸异山梨酯：是ISDN的代谢产物，口服无首过代谢，生物利用度几乎100%，半衰期4～5小时，普通制剂Bid服药，缓释剂型Qd服药，是较理想的口服药。
⑷静脉（GTN，ISDN）：无首过代谢，血药浓度迅速上升，作用恒定，易于调节。
⑸皮肤（GTN，ISDN）：无首过代谢，持续时间长，有油膏、贴膜、喷雾剂。
⒊单硝酸异山梨酯是较理想的口服制剂，是否有必要制成静脉制剂？
ISMN无肝首过效应，生物利用度100%，半衰期长达4～5小时，作用时间长，静脉达稳态浓度时间长（24小时），常需弹丸注射，调整用药较困难；另外5-单硝口服和静脉有相同的生物利用度，静脉5mg/h静滴4小时，起效落后于一次性口服20mg片剂。由此可见单硝酸异山梨酯静脉给药价值不大，而且不如硝酸异山梨酯和硝酸甘油静脉制剂更能满足临床治疗需要。
针对硝酸酯的耐药性，有效的处置方法是什么？
（二）硝酸酯类药物的耐药性及处理
硝酸酯的耐药性是硝酸酯治疗中常出现的现象，诊断主要通过三个方面：临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；通过运动试验评价；血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）。有关硝酸酯耐药性机制研究较多，目前主要有三个学说：SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者）。
减少耐药性的产生主要有以下方法：小剂量使用，减少用药次数，避免持续使用，提供8小时无硝酸酯的空白期。对于不同制剂又有不同方法。
口服：一日多次的药物要偏时性服用（Bid: 早晨7～8AM,下午3～4PM 最后一粒不晚于6PM）或采用一日一次长效制剂。
静脉：避免24小时持续用（危重例外）。
贴膜：贴用每天不超过16小时。
口含及喷雾：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生。
（三）GISSI-3及ISIS-4的研究结果能否正确评判硝酸酯对缺血性心脏病长期预后的影响？
自80～90年代循证医学概念引入临床后，要求不单要看药物的短期疗效，更重要是要观察其对长期预后的影响。硝酸酯的临床治疗作用很明确，那么长期治疗结果又如何？
GISSI-3及ISIS-4研究未能显示硝酸酯对缺血性心脏病长期治疗有效，如何看待？
评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有：
⑴1991年的ISIS-4随机开放试验入选58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨酯、Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。结果未能证明单硝酸异山梨酯及Mg对预后有影响，为中性结果。
⑵1992年的GISSI-3随机开放试验入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用药物：赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点：生存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有影响。
以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎并不是一个很满意的药物，短期治疗有效，长期结果并未见好处，有一段时间曾在临床上引起混乱。
最近针对这些问题有不少评论，也澄清了一些问题，Niemeyer M.G.（120 years of Nitrate
Therapy,2000）和Teo K.K（AHJ 1999,138:400，Editorial）对上述试验结果发表评论，其观点总结有以下三点：
⑴GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究，影响了对比结果（受主观因素影响）。
⑵有缺血症状的患者不可能作长期安慰剂对照研究。
服用安慰剂患者，由于目前无其他药物可替代硝酸酯预防心绞痛发作，后期都使用了硝酸酯类药物。因此，并非真正的安慰剂对照。
⑶观察长期预后的临床试验中，硝酸酯药物耐药性的问题不能很好解决。
硝酸酯类药物长期应用可产生耐药性，临床上通过改变用药时间、剂量来解决耐药性的问题。但临床试验中药物用法、剂量固定，不可以随意调整用药剂量。长期固定剂量服用硝酸酯药物，多数患者均耐药，此与实际临床应用完全不同。
由于目前临床试验不能解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，因此GISSI-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。
临床硝酸酯作为辅助药物治疗心力衰竭的临床试验结果如何，对我们有何启示？
（四）临床试验是否支持硝酸酯作为辅助药物用于心力衰竭治疗？
⑴1986年V-HeFT Ⅰ随机、双盲研究，入选642例，慢性心力衰竭患者，使用药物为：肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果，H+I与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。
⑵1991年的V-HeFT Ⅱ随机、双盲研究，入选804例慢性心力衰竭患者，使用药物：依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I），随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于H+I。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。
⑶2001年Taylor等随机、双盲研究，入选1050例黑人晚期心力衰竭患者，使用药物：肼苯达嗪＋硝酸异山梨酯，安慰剂，随访3年，发现与单用标准疗法者相比，硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的总死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非常显著的差异，因而该研究被提前终止。
在硝酸酯对慢性心力衰竭长期治疗的研究中，做到双盲、随机和安慰剂对照。硝酸酯为慢性心力衰竭的辅助治疗，改善心脏功能；对生存期的改善，硝酸酯和肼苯达嗪联合用药比安慰剂好，但不如ACEI。
当今，治疗冠心病、急性心衰、急性心肌梗死没有硝酸酯类药物几乎不可想象。在慢性心衰的治疗中，它可作为辅助的血管扩张药物。有研究发现硝酸酯药物除可减少心梗的早期死亡率外，也可延缓心肌梗死后心衰的出现及进展。
许多与内源性NO相关的效应开辟了硝酸酯应用的新的适应症，如：动脉粥样硬化的预防与治疗、微灌注损伤的调节。最近发现了NO的心外作用，如：阻断痛觉系统、抑制肿瘤生长及可能预防糖尿病的并发症。随着临床研究证据的增多，硝酸酯药物可能在医学治疗的各种领域起着越来越重要的作用。
毫无疑问，本世纪硝酸酯药物将仍然在医学治疗领域处于很高的地位。
课后小结：
·单硝酸异山梨酯是较理想的口服制剂，无需制成静脉制剂；GISSI-3及ISIS-4试验没有解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响；临床试验支持硝酸酯作为辅助药物用于心力衰竭治疗。
