Nature子刊：这是一种神奇的激素——能预防糖尿病和肥胖
美国贝勒医学院的一组研究人员通过两名患有罕见遗传疾病的患者，解释了食欲的基本神经学机制，这为开发潜在的肥胖治疗方法开辟了一个新的道路。这一研究发现公布在11月6日的Nature Medicine杂志上。
新生儿型类早衰症(NPS)是一种罕见的疾病，这种疾病的最为显著的特征是极度消瘦和因皮肤下的脂肪层缺失而出现的衰老容貌。来自贝勒医学院医学遗传学家的Atul Chopra博士在2013年首先发现了两名罹患这种罕见疾病的患者（全世界只有少数患者被描述患有此病，病因未知），当时全基因组测序才刚刚开始被应用于寻找医学谜题的答案。
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全外显子组测序寻找病因
Chopra长期以来对了解能量代谢疾病感兴趣，NPS患者极低水平的身体脂肪激发了他的兴趣，为此他针对这两名患者进行了测序，希望能找到病因。
通过利用全外显子组测序，Chopra和同事们发现一种遗传突变：FBN1似乎对NPS负责——这些突变阻止了患者生成一种从前未知的激素。这种新发现的激素叫做asprosin，似乎是由白色脂肪所生成，是profibrillin的C末端剪切体，在体内是纳摩尔水平。当它进入肝脏后，激活Gprotein-cAMP-PKA通路，使肝脏释放葡萄糖进入血流中。如果asprosin异常低水平的NPS患者，则无法完成这一任务，显示出低血糖。
与之相反，高血糖和胰岛素的肥胖/糖尿病患者显示asprosin水平高于正常。利用这一信息，研究人员确定他们可以开发出一种抗体来对抗它，利用这种抗体来中和asprosin，这一过程就叫做免疫隔离（immunologicsequestration）。他们有可能通过这种方式来减少肝脏释放的葡萄糖量，使得胰腺细胞释放较少的胰岛素。
Asprosin
在此基础上，Chopra等人继续研究，他们发现通过靶向这种asprosin激素来治疗肥胖和糖尿病是有可能的。Chopra说：“像这样的极端表型的罕见疾病对于了解更常见疾病的分子机制非常重要。”
在最新研究中，研究人员发现与同年龄和同性别的人相比，这两名NPS患者具有总体下降的食物摄入量和能量消耗水平。
为了解释其中的原因，他们培育出一种导致FBN1截断的杂合突变小鼠模型，并且这种杂合突变与在一名NPS患者中发现的相同。 结果发现这些NPS小鼠是非常消瘦的，它们的循环asprosin水平要比野生型小鼠中的一半还要低，而且它们的食物摄入和能量消耗下降与NPS患者中的相比拟。当维持高脂肪饮食6个月时，这些NPS小鼠抵抗野生型小鼠在相同的条件下产生的肥胖和葡萄糖耐受不良。
在NPS小鼠中，一组刺激食欲的神经元：agouti相关神经肽（agouti-related neuropeptide, AgRP）阳性神经元的活动是比较低的，但是注射asprosin则会拯救这种表型，并且让这些小鼠的食物摄入量增加到野生型水平。
研究人员表示asprosin可以穿过血脑屏障，增加了AgRP 阳性神经元的放电频率，然后降低了前阿片黑素细胞皮质激素（pro-opiomelanocortin, POMC）阳性神经元的放电频率。
Chopra研究小组计划尝试给NPS患者服用asprosin，“这种技术中和似乎在小鼠身上起作用，但我们还有许多工作要做，”他说。
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