高血压与肥胖相关性肾病研究进展
高血压与肥胖相关性肾病近年来随着肥胖发病率的逐年提高，流行病学调查表明肥胖是高血压发展的重要危险因素，体重每增加4.5
kg，收缩压就会上升0.53
kPa。大多数的高血压患者体重都超标，并且这一点占到严重高血压风险性的65％～75％，实验研究发现体重的增加导致血压随之增加；临床分析亦显示降低体重，血压也随之降低；肥胖相关性高血压产生的机制中，很重要的一点即是肥胖影响了压力性的钠利尿，使得肾小管钠的重吸收增加，与此同时肾血流量和肾小球滤过率（GFR）均增加，最终导致严重的高血压而影响肾脏的功能。肾压力的异常使得压力性钠利尿以及肾小管钠的重吸收都随之增加，这是肥胖导致高血压的关键。
1974年，Weisinger等首次报告严重肥胖患者伴肾病范围的蛋白尿。此后，不断有报道证实肥胖可以引起肾损害，并命名为肥胖相关性肾病（0RG）。根据其肾脏病理改变将光镜下表现为单纯性肾小球肥大者，称为肥胖相关性肾小球肥大症（O-GM），将肾小球肥大及局灶阶段性肾小球硬化症者称肥胖相关性局灶阶段性肾小球硬化症（O-FSOS），肥胖、高血压导致肾脏损害的病理生理尚不完全明了，可能与肥胖引起的肾小球高滤过、高血脂、肾静脉压升高、肾小球肥大及多种细胞因子的改变相关。肾小球肥大是肥胖、高血压导致肾脏损害的病理形态学改变基础，其发病机制可以归结为如下几个方面：肾脏血流动力学改变（肾脏高滤过、高灌注）、胰岛素抵抗（IR）、交感神经系统（SNS）激活及肾素血管紧张素系统（RAS）活化。本文阐述了肥胖引起相关性的高血压及肥胖、高血压致肥胖相关性肾病的可能发病机理与影响因素，为进一步开展此方面的研究提供一定的背景知识。
一、IR与高胰岛素血症
胰岛素抵抗在ORG的发病过程中起了重要的作用。体重的增加，尤其是机体内脏脂肪的堆积，常伴有胰岛素抵抗、高胰岛素血症和／（或）糖耐量异常。
肥胖导致的胰岛素抵抗，更多倾向于遗传及环境的因素，从而导致高胰岛素血症，既而导致交感神经兴奋、高血压、脂代谢异常及心血管危险事件。胰岛素抵抗状态可影响多个脏器，包括骨骼肌、肝脏、脂肪细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞。胰岛素能扩张入球小动脉引起肾小球内高压、高灌注及高滤过。通过刺激胰岛素样生长因子（IGF）合成，引起肾小球肥大，通过上调转化生长因子（TGF-B1）的表达促进肾小球硬化。高胰岛素亦可以直接作用于肾脏促进钠潴留。胰岛素还能直接通过增加肾小管对尿酸的重吸收，从而导致高尿酸血症加重肾脏损伤。胰岛素还能刺激肝脏合成脂蛋白诱发高脂血症。高胰岛素血症在导致血管内皮损伤的同时，刺激内皮细胞纤溶酶原活化抑制剂（PAI-1）的产生，导致血液高凝状态，加重血管病变，可促进高血压的形成。高胰岛素血症刺激交感神经系统，血压升高，同时重吸收钠的增加及内脏平滑肌肥大等，其代谢的结果可导致一系列神经、体液变化，多因素参与了肥胖相关性的肾脏损害。胰岛素可抑制肝脏合成纤维蛋白原和C反应蛋白（CRP），肥胖引起的胰岛素抵抗使胰岛素的生物活性下降，至CRP合成增加。CRP与肥胖尤其是内脏型肥胖患者脂肪组织增生、肥大后产生的大量促炎或炎症因子，如TNFa、IL-6、PAI-1等通过介导和参与炎症反应造成组织损伤。
二、肥胖、高血压肾脏血流动力学改变
Chagnac等观察血压正常的非糖尿病肥胖患者与正常人群白蛋白排泄率、排泄分数、肾小球滤过率（GFR）和肾小球跨膜压，结果发现其结果均增加，其中GFR的增加主要来自于肾小管对盐的重吸收，通过球一管调节反应，增加肾小球的跨膜压。生理研究证实，肥胖患者肾血流量（RPF）及GFR都升高，分别比对照组增加31％及51％，导致肾小球滤过分数增高，且肾血流量增加幅度和体重明显相关。其中入球动脉扩张在增加跨毛细血管静水压差中可能起一定作用。胰岛素可以降低跨膜压，而肥胖患者往往伴有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗导致出球小动脉收缩而增加跨膜压。肾小球内流体静压增加，代偿性毛细血管延长、肾血管扩张，动脉压增加，病理上可观察到包曼氏囊增厚，基质增生及纤维化。这种结构改变导致肾小球滤过腔狭窄，滤过面积减少，从而出现压力性尿钠排出减少，水钠潴留。肾小球长期钠盐平衡调节，超滤过，进一步加重肾小球损伤。合并高糖、高脂的情况下，这种损伤更为明显。Wesinger等在动物实验时发现肾静脉高压时，且可出现类似ORG的临床表现。人群统计资料表明体内脂肪增加10％，导致收缩压与舒张压相应平均升高0.80
kPa和0.53
kPa。肥胖患者存在明显的高胰岛素血症、瘦素水平增高、交感神经系统激活，可以活化RAS[6'7]。活化的RAS系统带来血管紧张素Ⅱ的产生增加，通过血流动力学和非血流动力学两条途径，更进一步加重了肾脏损害。
三、Leptin瘦素
瘦素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，瘦素是肥胖基因（ob基因，简称OB）编码，由脂肪组织分泌的一种蛋白质激素，含146个氨基酸，分子量16KD，其生理作用广泛，主要功能是调节体内脂肪含量、能量代谢平衡，它是促进肾脏生长及纤维化的因子。肥胖患者血清瘦素水平常增高，体外细胞培养实验及动物实验均证实，瘦素可刺激肾小球内皮细胞增殖，通过诱导内皮细胞的氧化应激，肾脏局部氧自由基增多可以刺激肾小球系膜细胞、小管间质细胞和基质成分的表达，从而导致硬化性病变的发生。
瘦素可增加TGF-13，mRNA表达增强，瘦素还能独立于TGF-p，刺激系膜细胞合成I型胶原，并促进系膜细胞摄取葡萄糖以促进肾脏纤维化。其他细胞因子及血管活性物质如血管紧张素Ⅱ可能与瘦素起协同作用。瘦素在非脂肪组织过量脂肪酸代偿8氧化中起到了重要作用。例如，瘦素基因或受体基因缺陷的老鼠，瘦素调节蛋白缺乏，脂质在非脂肪组织中大量沉积。瘦素水平增高也参与交感神经系统激活[9]。瘦素可能通过不同机制在肾小球损伤和硬化中起重要作用。
四、高脂血症
脂肪组织可发挥内分泌功能，分泌激素和细胞因子（如leptin瘦素），激活交感神经系统，并调节肾脏功能。肥大的脂肪细胞膜上胰岛素受体对胰岛素不敏感，且单位面积的胰岛素受体减少，肥胖时胰岛素敏感性可比正常临床肥胖患者的观察中，均发现相似血压的改变，以动脉压显著升高为主。Henegar等研究阐明了高脂饮食诱导的狗早期肾脏形态学及功能改变，结果发现肥胖早期的肾脏改变即为肾小球的肥大包括包曼氏囊的扩张，系膜基质的增加，小球和小管基膜增厚，与形态学相对应的病理生理学改变则为肾血浆流量增加、高滤过、高胰岛素血症、血浆肾素活性增加。Zuck—er大鼠模型的研究证实，高脂血症不仅可以通过作用肾小球系膜细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生。巨噬细胞释放活性氧分子氧化LDL，Ox-LDL被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后，转化为泡沫细胞，泡沫细胞可以释放多种炎症因子，促进系膜基质的产生，从而参与肾小球硬化的发生。氧化修饰LDL本身对系膜细胞也有毒性作用。
LDL和OX-LDL影响了肾脏局部前列腺素和血栓素的动态平衡，从而影响了肾小球血流动力学、GFR和血管通透性，间接参与了FSGS的形成。脂质使内皮细胞功能障碍、血管张力改变使肾小球压力增高，进～步改变系膜细胞生物学行为。此外高脂血症对足突细胞有直接毒性作用，最终导致FSGS样病变的形成。
五、肥胖中交感神经系统激活机制
肥胖患者交感神经系统的激活调节上起着重要的作用，包括：高胰岛素血症，脂肪酸的增加，血管紧张素II、中心化学感受器的活性增加，压力感受器的敏感性下降，高瘦素血症。血压正常的肥胖患者已存在明显交感神经系统激活。肥胖能延长地塞米松的作用，减少促肾上腺皮质激素的释放，从而发挥了交感抑制作用。肥胖患者常合并睡眠呼吸暂停综合征（SAS）。肥胖患者颈部脂肪堆积，引起上气道狭窄，造成通气严重不足，肺动脉压和肺毛细血管楔压逐渐升高，动脉氧分压下降，二氧化碳分压上升；进而引起心功能减退和中枢神经系统异常等一系列临床表现。也可以激活交感神经系统，改变交感神经支配的出球动脉张力，引起肾小球毛细血管血流动力学障碍，进一步加重肾脏损害。
六、肥胖中肾素-血管紧张系统
肥胖与肾素一血管紧张系统高度的相关。高胰岛素血症，能显著上调。肾内的AT。受体的表达。脂肪组织除了发挥内分泌作用外，还贮存着“局部”RAS。与肾及循环RAS相比，这种“局部”在肥胖性高血压中的作用尚不清楚。肥胖时亨利袢重吸收钠增加是RAS活化的重要原因。而临床实验示ACEI、ARB对肥胖相关性肾病有良好的治疗作用，能够降低蛋白尿，减轻肾小球的损伤，对肾功能、血压、血糖及高胰岛素血症等影响不大。
七、腹型肥胖（内脏型肥胖）
肥胖患者的肾脏几乎被包膜下的脂肪紧紧包裹，部分脂肪渗入肾窦，肾内静水压明显升高，腹内压同样升高，理论上而言，这两者构成了对肾脏的机械压力，从而导致肾组织局部缺氧。腹型肥胖又称为内脏型肥胖，会导致肾的超负荷以及肾小管重吸收的增加。肥胖狗模型显示：脂肪组织包绕肾脏，肾内静水压明显升高，腹内压同样升高，与对照相比，有些可达4.0～5.3
kPa。除了肾外的负荷压力外，肥胖也会导致肾髓质组织改变，引起肾内的超负荷以及小管重吸收的增加。长期服用高脂食物的动物，肾髓质细胞外基质，特别是透明样变的物质，在内髓明显增加。因肾周有一囊包绕着，当肾内基质增加的时候，肾内静水压及整个组织内的压力都明显升高；髓袢和直小管的压力增加，小管的重吸收也相应增加。腹型肥胖在对肾脏结构、功能改变方面的作用更为突出，血压、血糖、甘油三酯及胰岛素抵抗的影响较臀型肥胖要高。
长时间肥胖、高血压可使肾血流量增加，引起肾小球内高压，导致肾小球硬化，肾脏功能降低，肾小管对钠的再吸收功能更加亢进，更加重高血压所致的靶器官损害。随着肥胖患者越来越多，与之相关的肥胖相关性肾病的发病率也急剧上升，肥胖和高血压已成为肥胖相关性肾病发病的两个重要危险因素。减轻体重对肥胖者在肥胖相关性肾炎时出现的各种变化都具有影响，而对于严重的高血压单纯依靠减轻体重难以起效，可加用ACEI、钙离子拮抗剂等治疗。
-
焦点事件
-
项目成果
-
焦点事件
