Nature：揭示膜固醇激活七跨膜蛋白SMO的机制
Hedgehog信号转导是胚胎发育和出生后组织再生的基础。异常的出生后Hedgehog信号转导导致几种恶性肿瘤，包括基底细胞癌和儿童成神经管细胞瘤。Hedgehog蛋白结合并抑制跨膜胆固醇转运蛋白Patched-1（PTCH1），从而允许七跨膜转导蛋白Smoothened（SMO）激活，但是人们对这种激活机制知之甚少。
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校、犹他大学和斯坦福大学的研究人员报道了活性小鼠SMO与激动剂SAG21k和一种细胞内结合的纳米抗体（nanobody）结合在一起时的晶体结构图，其中这种纳米抗体让SMO的生理相关活性状态保持稳定。相关研究结果于2019年7月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Smoothened stimulation by membrane sterols drives Hedgehog pathway activity”。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1355-4
与其他的G蛋白偶联受体相类似的是，SMO的激活与细胞外结构域中的细微运动和更大的细胞内变化相关。
与近期提出的模型不同的是，对SMO激活至关重要的胆固醇分子在它的七跨膜口袋内的深处结合。
这些研究人员提出Hedgehog让PTCH1失活允许跨膜固醇进入这个七跨膜位点（可能通过疏水隧道），从而促进SMO激活。
这些研究结果与信号转导研究和分子动力学模拟相结合确定了 PTCH1-SMO调节的结构基础，并提出了克服SMO抑制剂临床耐药性的策略。
参考资料：
Ishan Deshpande et al. Smoothened stimulation by membrane sterols drives Hedgehog pathway activity. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1355-4.
