淋巴瘤！2019年国际恶性淋巴瘤会议靶向抗癌药selinexor
Karyopharm Therapeutics专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。近日,该公司在瑞士卢加诺举行的2019年国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上公布了靶向抗癌药selinexor治疗弥漫性侵袭性淋巴瘤的IIb期SADAL研究的最新数据。
该研究在既往已接受至少2种多药方案且不适合移植治疗（包括高剂量化疗加干细胞挽救疗法和CAR-T疗法）的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中开展，评估了selinexor的疗效和安全性。
根据独立中央放射委员会的裁决，127例患者可评估缓解，结果显示：（1）接受selinexor治疗后，36例患者病情缓解，总缓解率（ORR）为28.3%，其中13例完全缓解（CR）、23例部分缓解（PR）。另有11例患者病情稳定（SD），疾病控制率为37.0%。（2）selinexor在生发中心B细胞（GCB）和非生发中心B细胞（non-GCB）亚型的DLBCL患者中均显示出深度和持久的缓解：59例GCB亚型患者的ORR为33.9%，63例non-GCB亚型患者的ORR为20.6%；另有5例入组患者的亚型未分类，其中1例病情CR，2例病情PR。（3）在病情实现CR或PR的患者中，中位缓解持续时间（DOR）为9.2个月；接受selinexor治疗后，患者病情倾向于很快发生缓解。（4）整个患者群体的中位总生存期（OS）为9.0个月；而在病情实现CR或PR的患者中，中位OS尚未达到；病情进展或对selinexor治疗无应答的患者，中位OS为4.1个月，这与既往已接受2种或多种疗法的复发或难治性DLBCL患者的预期不良预后一致。
所有127例患者均纳入安全性分析。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为细胞减少症以及胃肠道和全身症状，这些事件通常是可逆的，并通过剂量调整和/或标准支持护理得以管理。最常见的非血液学不良事件为恶心（52.8%）、疲劳（37.8%）和厌食（34.6%），主要是1级和2级事件。如预期，最常见的3级和4级不良事件为血小板减少症（39.4%）、中性粒细胞减少症（20.5%）和贫血（13.4%），一般与临床转归无关。
Karyopharm公司总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士表示：““单一制剂口服selinexor继续证明，在这些既往已接受2种或2种以上疗法、同时没有资格接受移植或CAR-T治疗、并且治疗选择非常有限的DLBCL患者中，观察到了令人鼓舞的缓解率。我们期待与美国和欧洲监管机构分享这些数据，并计划寻求selinexor的监管批准，将其作为难治性DLBCL患者的一种新治疗选择。”
selinexor是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。
目前，selinexor治疗多重难治多发性骨髓瘤（MM）的新药申请正在接受美国FDA的优先审查，在欧盟方面也已提交上市申请。该申请寻求批准selinexor与地塞米松联合用药方案，用于既往已接受至少3种疗法且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫抑制剂（IMiD）、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。除了MM之外，Karyopharm公司也正在评估该药治疗其他多种复发或难治性疾病，包括DLBCL、急性髓性白血病（AML）、子宫内膜癌等。
根据SADAL研究的数据，Karyopharm公司计划在2020年上半年向美国FDA提交一份新药申请（NDA），并向欧洲药品管理局（EMA）提交一份营销授权申请（MAA）。这些申请将分别支持selinexor的加速批准和有条件批准，用于既往已接受至少2种多药方案并且不适合移植（包括干细胞和CAR-T）的复发或难治性DLBCL患者。此前，FDA已授予selinexor孤儿药资格和快速通道资格。
