MacMillan组JACS：C(sp3)-F键的形成
氟烷基化合物广泛应用于医药、农用化学、材料等领域。目前已有的构建C(sp3)-F键的方法主要有醇的脱氧氟化、烯烃的氢氟酸化、酸的脱羧氟化和自由基的C-H键氟化，通过这些方法，可以将一些常见的有机官能团转化为氟取代基团，然而目前仍未报道过将烷基溴化物转化为烷基氟化物的通用方法。长期以来，硅自由基被认为是攫取卤原子最有效的试剂，能够使溴化物形成相应的烷基自由基。
近期，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan课题组揭示了一种新的自由基策略，通过可见光照射产生的硅自由基攫取烷基溴中的溴原子来对其进行氟化反应（图1）。机理和计算研究表明，由于极性效应和卤原子极化率的共同作用，使得在过渡态中形成硅溴键的动力学选择性占主导地位。该策略对醇、酮和醛类的官能团表现出较好的兼容性，并且能应用于药物分子中常见的偕二氟烷基单元的合成，与现有氟化方法具有互补性。该文章发表于J. Am. Chem. Soc. 期刊上。
图1. C(sp3)-F键的形成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
利用硅自由基攫取溴原子实现C-F键在选择性上会面临着巨大的挑战，其原因主要有以下两点：其一，硅自由基从弱的N-F键（NFSI：63 kcal/mol）和烷基溴的C-Br键（∼70 kcal/mol）上攫取卤原子形成Si-F键和Si-Br键的选择性；其二，过渡态的极性效应会优先选择从亲电的氟化试剂而不是烷基溴上攫取卤原子，因为在攫取过程中，部分负电荷的积聚可以更好地稳定氟试剂中缺电子的氮原子而不是烷基溴中的碳原子。总之，这些因素都倾向于形成非期望的选择性，但是硅自由基从C-X键中攫取卤原子的速率通常依赖于卤原子的极化程度，从这方面来讲，它更倾向于攫取更易极化的溴原子而不是氟原子，从而达到期望的选择性。
鉴于难以预测哪些因素对该反应起决定性作用，作者选择了高通量实验(HTE)对氟源、溶剂、和硅试剂等条件进行了筛选（图2）。最终确定了该反应的最优条件：在可见光的照射下，NFSI作为氟源，(TMS)3SiOH作为攫取溴原子的硅源试剂，并以K3PO4为碱，CH3CN/H2O作为溶剂于室温下反应8 h。对照实验表明，该反应需要光和(TMS)3SiOH，然而去除光催化剂后产物仍有22%的收率。对一系列光催化剂进一步研究表明，2.5 mol %二苯甲酮能以86%的产率得到目标产物。此外，实验结果表明该反应过程中量子产率高于1000，表明该反应涉及自由基的链增长过程。
图2. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在此基础上，作者对反应中有关氟原子转移的机理进行了描述（图3）。在没有二苯甲酮的情况下，虽然反应效率较低，但仍可以进行，其中C-Br键或N-F键的均裂可能是反应引发的原因。在二苯甲酮存在的情况下，可见光照射使其形成三重激发态的芳基酮，通过SET或HAT过程与(TMS)3SiOH发生反应，生成硅自由基。随后硅自由基通过XAT过程攫取烷基溴上的溴原子形成烷基自由基，接着从NFSI中得到氟原子生成最终的氟代烷烃和氮自由基5，氮自由基5可以与(TMS)3SiOH通过SET生成硅自由基用于随后的循环中。
图3. 反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了进一步探究该自由基链反应过程和反应中的选择性，作者进行了一系列的密度泛函理论（DFT）计算（图4）。计算结果表明，硅自由基对烷基溴上的C-Br键比NFSI中弱的N-F键表现出更优异的动力学选择性。虽然这两个步骤都是放热过程（分别为-17.6 kcal/mol和-64.8 kcal/mol），但N-F键的活化自由能为13.1 kcal/mol，比C-Br键高1.9 kcal/mol。更重要的是，与烷基溴相比，将极化度较低的NFSI扭曲成过渡态几何结构所需的能量会急剧增加，从而导致了这种动力学选择性的差异。
图4. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
接下来，作者对烷基溴的底物范围进行了考察。如图5所示，一系列环状和非环状仲烷基溴化物都能够以较高的收率转化为相应的氟代产物，其中包括四元环到七元环化合物，也包括一些饱和的以及不饱和的杂环。值得注意的是，通常对亲核氟化条件敏感的官能团，例如苄基醇和酚以及易于消除的底物（15-18），都能够兼容该反应，其中β-氟胺广泛应用于药物分子中。此外，一些单糖和核苷也能够以较高的收率转化为相应的氟化物（19-21）。
图5. 底物范围研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
传统方法通常很难实现环状和非环状的三级溴代物的氟化反应，但是该方法则成功地实现了这一转化。由于硅自由基很难攫取芳基卤化物上的卤原子，因此25和26中可以选择性地实现三级溴的氟化反应。此外，与亲核脱氧机理相比，该方法对醛、酮、酯等官能团均具有耐受性。此外，对于伯溴和苄基溴代物（28-29），尽管产率较低，均可以转化为相应的氟化物。由于偕二氟代烷烃被越来越多地用于药物结构中，为了进一步证明这种氟代策略的实用性，作者以偕二溴代烷烃作为底物，最终以72%的收率获得了偕二氟代的产物30。
图6. 底物范围研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
David W. C. MacMillan课题组利用有机硅试剂和NFSI在可见光照射的条件下通过自由基策略实现了烷基溴代物中C(sp3)-Br键到C(sp3)-F键的转化，通过实验和计算对该反应的选择性进行了研究，该反应底物适用性广，对醇、酮和醛类官能团表现出较好的兼容性，并且能应用于药物分子中常见的偕二氟烷基单元的合成，为经典的氟代方法提供了补充。
