颅脑创伤相关下丘脑—垂体功能损伤临床特点及研究进展
颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）已成为世界范围内重大公共健康问题，据统计，美国每年可有150～200万TBI患者。根据评价神经系统损伤程度的格拉斯哥昏迷评分（Glascow Coma Scale，GCS）可将TBI分为轻度（GCS13～15分）、中度（GCS9～12分）和重度（GCS≤8分）。除中枢神经系统功能损伤外，TBI患者可出现多种全身症状，与内分泌系统、免疫系统、呼吸及循环系统等功能受损密切相关。
TBI相关下丘脑-垂体功能损伤最早由Cyran于1918年报道，近年来，关于脑外伤与神经内分泌功能的研究日益增多，更多证据支持TBI是引起下丘脑-垂体功能异常的最重要病因之一，包括单次伤害，如交通事故、坠落、暴力打击、战伤，以及慢性重复打击，如搏击性运动，应引起临床医生的更多关注。
1.TBI相关下丘脑—垂体功能损伤的特点
临床表现：
TBI急性期（通常为创伤事件后10～14d内）：研究表明，TBI患者在急性期更容易出现下丘脑-垂体功能紊乱。垂体/性腺轴和生长激素轴是最容易受累的垂体前叶激素轴。生长激素（growth hormone，GH）缺乏的判定须通过测定血清胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）水平和GH激发试验（包括胰岛素低血糖试验、精氨酸兴奋试验和胰高血糖素兴奋试验等）。
Dalwadi等横断面研究显示，在创伤事件发生24h内，分别有63.5%和46.9%的TBI患者出现促性腺激素和GH分泌不足。创伤事件急性期出现下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamic-pituitary-adrenal gland，HPA）功能障碍的患者，肺部感染发生率显著增高，死亡率也增加。垂体后叶功能障碍易导致水电解质平衡紊乱，以中枢性尿崩症（central diabetes insipidus，CDI；也称为创伤后尿崩）（2.9%～51%）和抗利尿激素不适当分泌综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）（Born等报道发生率为33%）最为常见。
CDI可引起严重脱水，是引起低血容量性高钠血症（血钠＞145mmol/L）的重要原因。高钠血症患者可表现为意识障碍、定向力减退、癫痫发作、反射亢进等，这些临床表现通常很难与颅脑创伤本身引起的神经功能受损相鉴别。对于长期处于高钠血症状态的患者，在纠正血钠水平的过程中，血钠下降水平过快存在加重脑水肿的风险。Lekmanov等研究提示，对于严重颅脑创伤患者，CDI并发高钠血症是预后不良的独立危险因素。CDI患者约80%为一过性的，约20%在随访中发现为持续性尿崩症。
有报道提示TBI急性期出现CDI预示患者死亡率高，且持续性CDI患者比一过性CDI患者死亡率更高（分别为81.8%和20%）。SIADH可引起低钠血症（血钠＜135mmol/L），但大多程度较轻且为暂时性，也有较严重者可加重脑水肿、意识障碍。因此对于颅脑创伤患者应密切监测血电解质水平，并给予适当的纠正治疗。
TBI康复期（创伤事件3个月以后）：相比于创伤事件后早期，在长期随访过程中，垂体功能低下患者的比例有所降低，以垂体前叶功能受损为主。Tolli等对54例TBI患者1年的随访显示，23.9%的甲状腺功能低下患者全部恢复正常，肾上腺皮质轴功能不全的患者比例从41%降至35%。12个月随访时，仍有23%患者睾酮水平低下，而GH缺乏患者比例较低（7.6%）。丹麦一项全国范围内关于创伤后垂体功能损伤患者生活质量的队列研究表明，随访过程中（中位时间2.5年）患者的生活质量评分（简明健康调查问卷SF36和欧洲五维健康量表EuroQoL-5D）及多维疲劳量表-20（MFI-20）评分均显著减低，且与垂体功能低下所致性腺功能减低有部分程度相关。
德国多中心研究显示，长期随访（1～55年）过程中，TBI后1～2年内神经内分泌靶腺功能改变的发生率最高，其中男性睾酮水平减低最为常见，发生率为19%；IGF1水平减低（11.5%）及女性雌激素水平减低（11.8%）也较为多见。此后垂体功能异常的发生率逐渐减少，而在创伤事件发生超过5年之后再次增加，以GH缺乏为最突出表现（24.1%）。
王军友等发现，伤后12个月患者GH、黄体生成素/卵泡刺激素、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、抗利尿激素和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）缺乏发病率分别为19.2%、12.5%、3.3%、1.7%和0；与伤后6个月相比，患者GH缺乏发病率无明显改变，而其他激素缺乏均有一定程度恢复。在Kreber等的临床研究中，GH缺乏患者的颅脑功能恢复和独立生活能力更差，且更容易出现抑郁状态。肾上腺皮质功能不全也与TBI患者出现抑郁状态相关，抗抑郁药物联合泼尼松治疗可有效改善抑郁状态。
此外，有报道表明，严重的垂体功能低下如肾上腺危象可在创伤事件随访达几十年后出现。由于甲状腺素的半衰期很长，急性期通常不会有甲状腺功能减低的临床表现，而在慢性期表现为乏力、怕冷、体质量增加、便秘等典型甲状腺功能减低特点，但无甲状腺肿（与桥本氏甲状腺炎不同）。
GCS评分低、高体质量指数、缺氧、高龄、重症监护病房住院时长和昏迷时长、影像学可识别的急性脑损伤（包括急性轴索损伤、颅底骨折、弥漫脑水肿、颅内血肿和多发脑挫伤）和颅内压增高为TBI患者发生垂体功能低下的高危因素。由于大部分垂体功能低下的临床表现特异性不强，包括头痛、乏力、食欲减低、意识状态改变等，常被临床医生认作颅脑创伤本身引起的症状。
影像学特征：Schneider等通过影像学分析发现，相比于TBI后垂体功能正常的患者（29%），垂体功能出现异常者（80%）垂体结构损伤发生率显著升高。垂体体积减小、空泡蝶鞍是最常见的垂体影像学异常（41%），此外也可见到垂体后叶高信号消失（13%）、垂体灌注缺损（13%）以及垂体信号不均（13%）。脑创伤所致垂体组织挫伤坏死和颅内压增高可能是继发性空泡蝶鞍的主要原因。垂体组织的出血、坏死和纤维化根据不同病变程度，可在MRI中表现为T1、T2加权相的异常信号，而垂体增强MRI所示弥漫性或局灶性强化减低提示垂体血供受累。此外，还可能观察到垂体柄横切、血肿和垂体后叶T1加权像高信号的缺失。
Zheng等研究发现，TBI患者垂体MRI示表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）减低，且垂体功能低下者ADC值明显低于垂体功能正常者。ADC值小于1.720对于垂体功能低下的预测敏感度和特异度分别为90.0%和90.9%（曲线下面积0.891）。
儿童/青少年的特殊性：儿童及青少年是颅脑创伤的高发人群，年发生率在（90～250）/万人左右。尽管部分前瞻性研究发现，儿童TBI相关垂体功能低下的发生率较成年人更低，但由于儿童青少年处于生长发育的关键时期，这一阶段发生的垂体功能异常可能对患者的认知及行为造成深远影响。相当一部分儿童TBI患者远期预后不良，生长发育和功能恢复较差。基于大鼠TBI模型的研究提示，TBI造成青春发育出现延迟，并对成年期产生负面影响。GH与垂体/性腺轴激素不足同样是最常见的垂体功能低下，垂体/甲状腺轴激素缺乏继之。最突出的临床表现为生长迟滞，其次为发育延迟、继发性闭经及性欲减低。还有一小部分儿童经TBI后出现中枢性性早熟，其机制尚不明确。
2.TBI导致下丘脑—垂体功能障碍的可能机制
在组织层面上，Salehi等采用组织病理学研究发现，急性期TBI患者垂体组织可见不同程度的梗死。此外，垂体柄出血/梗死、下丘脑核团或漏斗区出血也均有报道。在细胞层面上，Valko等研究证实，重度TBI患者的下丘脑乳头结节核中，组胺能神经元胞体显著缺失（40%），组胺信号通路的破坏可能与TBI患者觉醒水平降低有关。Chen等对大鼠模型的研究发现，下丘脑室旁核的神经元凋亡增多。
在蛋白层面上，Toklu等对TBI大鼠模型的研究提示，TBI急性期（6h），反映交感神经活性的标志物如酪氨酸羟化酶、多巴胺β羟化酶、神经肽Y和去甲肾上腺素的水平升高，下丘脑组织的血管紧张素I型受体表达量和氧化应激相关的NADPH氧化酶活性显著升高。Guaraldi等研究发现，TBI患者血清中抗垂体抗体、抗下丘脑抗体的滴度与持续性垂体功能低下相关，尤其是GH和性激素轴受累者，抗垂体抗体和抗下丘脑抗体能否成为TBI患者发生垂体功能低下的标志物，仍需更大样本患者的验证。
Taheri等在关于外周血microRNA的研究中分析了处于急性期和慢性期TBI患者血清中740种miRNA的表达情况，结果提示发生垂体功能低下的TBI患者血清中可检测到miRNA-126-3p和miRNA-3610。Kravtsov等回顾分析34例严重TBI患者的血ACTH、皮质醇及乳酸水平，结果发现19例死亡患者在创伤事件24h内的血ACTH、皮质醇和乳酸水平显著高于预后较好的患者，提示下丘脑-垂体-肾上腺轴激活程度更高，可能致使脑组织缺氧，使患者预后更差。
3.监测与治疗
对于中重度（GCS≤8）及轻度TBI（GCS＞13）但有临床症状、生活质量受到影响的患者，应重视垂体功能的评估。TBI发生2周内重点关注HPA轴（肾上腺皮质功能不全）和垂体后叶功能，包括难以纠正的低钠血症、低血压，或严重的多尿（＞200ml/h）、高钠血症。针对肾上腺皮质功能低下，应给予应激剂量的糖皮质激素静脉补充。应密切监测患者血钠水平、出入量；CDI通常需要垂体后叶素或去氨加压素治疗；对于肾功能较好的患者，保证入量充足可能有利于避免发生高钠血症。
针对SIADH引起的低钠血症，首选治疗为液体限制，严重低钠血症患者则可选择给予静脉输入浓度低于3%的高渗盐水（总量＜800ml/24h）或酌情口服盐胶囊；长期限水治疗依从性不强的患者，可选择口服抗利尿激素拮抗剂如托伐普坦、地美环素等。TBI发生2周～3个月则应关注全垂体功能的评价。TBI慢性期即创伤事件发生3个月以后应注意垂体前叶功能的评价，包括甲状腺功能、性腺功能及GH水平，并给予恰当的激素生理剂量替代治疗。
GH的补充可能会使迟发被掩盖的肾上腺皮质功能低下显现出来，增加甲状腺素需求剂量、减少垂体后叶素需求剂量，需要随访与及时监测。对于儿童青少年患者，需关注生长发育监测及治疗。TBI事件早期（1周内）应测定晨起皮质醇水平，并对缺乏的激素做替代治疗。3～6个月可评估fT4/TSH、GH等垂体前叶功能。处于青春期的患者可给予性激素补充。患儿家属应监测患儿身高变化，GH测定可延迟至TBI事件1年后。对于无症状患
4.总结与展望
TBI引起的下丘脑—垂体功能低下应引起临床医师的重视，其在TBI急性期与慢性期的表现不同。适时监测TBI患者的垂体－靶腺功能，并给予恰当的激素补充，对TBI患者的恢复及生活质量有重要影响，尤其对于儿童青少年患者这一处于特殊发育时期的群体。
