从循证证据看心绞痛的药物治疗
“在处理心绞痛患者时，应优先使用既可有效控制心绞痛发作，又能改善预后的药物，如β受体阻滞剂及尼可地尔。”
随着经济发展及生活方式改变，我国冠心病的发病率越来越高，已和脑血管疾病一起成为第一位的致死原因。心绞痛是冠心病的临床常见表现，是由于心肌需氧量超过供氧量，导致一过性心肌缺血而引起的胸部不适，超过90%的心绞痛是冠状动脉粥样硬化所造成的。心绞痛的发作严重影响患者的日常生活，甚至会导致心肌梗死等心血管事件的发生。因此，各国指南明确指出，慢性稳定性心绞痛药物治疗的主要目的是预防心肌梗死和猝死，改善生存；减轻症状和缺血发作，改善生活质量。目前已证实，阿司匹林、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物能减少冠心病患者的心血管事件，但不能减轻症状和缺血发作。本文将着重从循证的角度来探讨目前在中国上市的心绞痛治疗药物控制症状和改善预后的作用，包括硝酸酯、β受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、代谢类药物和新近上市的KATP通道开放剂尼可地尔。
硝酸酯的临床应用
硝酸酯类药物的临床应用已有130年的历史。这类药物主要通过一氧化氮（NO）途径，扩张容量血管和大冠状动脉，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量，发挥抗心绞痛作用。研究表明，硝酸酯类药物能缓解心绞痛发作，改善运动耐量，延长运动试验中至心绞痛出现时间，减少ST段压低。至今没有任何药物能够替代硝酸甘油迅速缓解心绞痛发作的作用。
2010年，《国际心脏病学杂志》发表了一篇荟萃分析，对51项硝酸酯相关临床研究、3595例患者进行分析发现，硝酸酯可有效延长运动耐力和减少心绞痛发作次数，但对患者生活质量无显著影响，而且硝酸酯间歇给药的效果优于连续给药，其原因是减少了硝酸酯发生耐药的可能性。文章指出，间歇给药需注意“零点现象（Zero-Hour Effect）”，避免出现心绞痛发作反跳。《硝酸酯在心血管疾病中应用专家共识》在肯定硝酸酯缓解心绞痛发作作用同时，也指出：硝酸酯类药物耐药现象需引起临床医生的重视。此荟萃分析中，硝酸酯类药物的常见副作用头痛的发生率高达51.6%，是患者不能耐受此类药物的最主要原因。
目前，较大规模的GISSI-3、ISIS-4等研究均未能证实硝酸酯可改善长期预后。
现行的美国心脏病学会（ACC）、欧洲心脏病学会（ESC）及中国指南均将硝酸酯类归为改善症状的药物。日本2006年修订的《心肌梗死后二级预防指南》中甚至提到，在心肌梗死后患者中，如无缺血发作及心力衰竭症状，长期使用长效硝酸酯可能增加心血管事件发生率，这来源于石川（Ishikawa）等的研究结果。但经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）术后症状已完全缓解的患者仍长期使用硝酸酯类药物，或给予所有冠心病患者长效硝酸酯长期治疗，是不妥的。
β受体阻滞剂：临床应用严重不足
β受体阻滞剂是治疗心绞痛的基础药物，既缓解症状，又改善预后，主要通过减慢心律、降低心肌收缩力，减少心肌耗氧量。在TIBBS研究中，比索洛尔比硝苯地平更显著减少稳定性心绞痛患者的48 h心肌缺血发作次数及总缺血时间。随后1年的随访中，比索洛尔组的心血管事件发生率显著低于硝苯地平组（22.1% 对 33.1%，P= 0.033）。最近公布的多种β受体阻滞剂对死亡率影响的荟萃分析显示，心肌梗死后患者长期接受β受体阻滞剂二级预防止疗可降低相对死亡率24%。
《中国2007年慢性稳定性心绞痛治疗指南》指出：只要无禁忌证，β受体阻滞剂应作为稳定性心绞痛的初始治疗药物，要使患者达到充分的β1受体阻滞，选择时应优先考虑β1选择性高的β受体阻滞剂，如比索洛尔。用药后，要求静息心律降至55~60 bpm，严重心绞痛患者如无心动过缓症状，心律可降至50 bpm。
但目前冠心病治疗中β受体阻滞剂应用严重不足，需引起临床医生的关注和重视。需要注意的是，此类药物不能用于治疗冠脉痉挛为基础的变异性心绞痛，因为β受体阻滞剂，尤其是非选择性β受体阻滞剂可能引起冠状动脉收缩。
CCB：变异性心绞痛的首选
CCB也可用于心绞痛的症状控制。二氢吡啶类CCB主要通过血管扩张作用降低冠状动脉阻力，减轻心脏负荷，从而发挥抗心绞痛作用。CCB类药物适用于冠脉痉挛引起的心绞痛。
ACTION、PREVENT、ELSA等研究提示，长效CCB如硝苯地平控释片、氨氯地平、拉西地平能减少冠心病患者的新发冠状动脉病变、改善颈动脉中膜厚度、延缓动脉粥样硬化进展。但这些研究均未证实CCB能减少冠状动脉事件，改善长期预后。需要指出的是，临床使用CCB时最好使用长效CCB，避免短效CCB引起的反射性心动过速，反而加重心肌缺血。
曲美他嗪改善心肌能量代谢，是心绞痛的辅助治疗
代谢性药物曲美他嗪主要通过调节心肌能源底物、抑制脂肪酸氧化、优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左心功能，缓解心绞痛。荟萃分析显示，曲美他嗪治疗能减少每周心绞痛发作频率，改善运动试验中ST压低1 mV的时间。有小规模临床试验证实曲美他嗪降低缺血性心肌病患者死亡率及心力衰竭住院率的作用，但尚无大规模循证证据。
在ESC及中国指南中，曲美他嗪被推荐为心绞痛辅助治疗或传统药物不能耐受的替代治疗。
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KATP通道开放剂尼可地尔：心绞痛治疗的全新选择
尼可地尔（喜格迈®）是一类全新的抗心绞痛药物，具有独特的双重作用机制：①ATP敏感的K+通道（KATP）开放作用：开放血管平滑肌上的KATP通道可有效扩张微小冠状动脉，增加缺血区血氧**，并减轻后负荷；开放心肌线粒体膜上的KATP通道可模拟缺血预适应，减少缺血对心肌的损伤；②类硝酸酯作用：尼可地尔除具有硝酸酯的NO途径外，还可直接激活环磷酸鸟苷（cGMP）环化酶发挥类硝酸酯作用，有效扩张大冠状动脉和容量血管，减轻前负荷。
对8349例使用尼可地尔患者的疗效分析发现，尼可地尔对各类型心绞痛均有效，总有效率71.8%，中国Ⅲ期临床研究中，尼可地尔（5 mg tid）减少心绞痛发作次数显著优于单硝酸异山梨醇酯。值得一提的是，临床研究证实，尼可地尔对“冠状动脉造影正常”的微血管性心绞痛（心脏X综合征）疗效较好，这是由于尼可地尔的KATP通道开放作用可显著扩张微小冠状动脉，改善微循环。由于冠状动脉微循环中缺乏使硝酸酯转化为NO所需的特异性代谢酶，硝酸酯不能扩张200 μm以下的微小冠状动脉。据马赛里（Maseri）等报告，硝酸酯仅对50%的心脏X综合征有效。
特别需要指出的是，尼可地尔不仅可缓解各种类型心绞痛（包括变异性心绞痛）症状，还可显著减少心血管事件，改善长期预后。尼可地尔的心脏保护作用在两个大型临床研究中得到证实。发表在《柳叶刀》杂志上的IONA研究表明，尼可地尔显著减少稳定性心绞痛患者的冠心病死亡、非致死性心肌梗死或心源性胸痛导致的非计划入院等主要终点事件（相对风险下降17%，P=0.014）和所有心血管事件发生风险（相对风险下降14%，P=0.027）。
发表在《循环》杂志上的JCAD研究提示，尼可地尔可使冠心病患者全因死亡、充血性心力衰竭分别显著减少达35%（P=0.007）、33%（P=0.014）。基于上述研究，中国、欧洲、日本的治疗指南均推荐尼可地尔用于控制心绞痛症状，ESC指南指出尼可地尔具有心脏保护特性。《日本心肌梗死后二级预防指南》将尼可地尔作为可改善预后的药物推荐。
此外，尼可地尔具有良好的安全性。对14324例使用尼可地尔的患者进行上市后安全性观察发现，尼可地尔具有良好的安全性，不良反应总发生率为4.6%，头痛发生率仅为3.6%，且95%为轻中度，远低于硝酸酯的头痛发生率和严重程度。此外，尼可地尔无奈药性，无须偏心给药，可24 h防止心绞痛发作。
总之，尼可地尔不仅能有效控制心绞痛症状，而且具有心脏保护作用，能够改善心绞痛患者预后，同时满足心绞痛治疗的两个目的，是临床上治疗心绞痛的全新选择。
目前，循证医学飞速发展，各种临床研究层出不穷，这要求我们在作出治疗决策时不仅要考虑自身的经验、患者的实际情况，而且要善于利用最新的临床研究证据，这样才能给予患者“最恰当”的治疗。心绞痛的治疗目的不能仅限于短期的症状改善，更要考虑到长期预后。因此，在处理心绞痛患者时，应优先使用既可有效控制心绞痛发作，又能改善预后的药物，如β受体阻滞剂及尼可地尔。
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