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Science里程碑成果：400种常见病遗传信息
发表在《科学》(Science)杂志上的数据表明与多种多样疾病相关的DNA改变影响的是基因组开启和关闭基因的机制而非是基因本身。
来自华盛顿大学的研究人员证实了与超过400种常见疾病以及临床特征相关的大多数遗传变化影响了基因组的调控线路。这些DNA区域包含了控制基因何时及何地被开启或关闭的指令。其中大多数的改变影响了人类发育早期即机体的组织最易受到伤害之时处于活性状态的线路。
通过建立控制线路的广泛蓝图，该研究也揭露了从前隐藏在不同疾病之间的联系。这些联系或可解释常见的临床特征，为并精确找到引起或受某种特定疾病影响最大的特异细胞和组织类型提供了一种新的方法。这些研究结果为了解疾病的遗传病因提供了一个重要的模式转变，并为开发出诊断和治疗开辟了新的路径。研究结果在线发布在9月5日的 Science杂志上。
“基因只占基因组的一小部分，以往大多数绘制疾病遗传原因的努力都因远离基因的信号而遭受挫折。现在我们知道这些努力并没有白费，信号实际上指向了基因组的‘操作系统’——因为指令被隐藏在基因组周围的数百万个位点中。这些研究结果提供了新的视角来观察疾病中遗传学的作用和基因组的功能，”华盛顿大学基因组科学和医学副教授John A. Stamatoyannopoulos博士说。
人类基因组控制线路编码在数百万的调控区域——这些短DNA序列分散在98%的并不指定基因蛋白质产物的基因组中。称作调控因子的特化蛋白识别这些调控区域中的特异DNA序列，由此构建出开启和关闭基因的开关。在许多情况下，这些开关的定位远离它们控制的基因。这些距离使得难于确定特异开关和基因之间的关系。
研究人员利用一种特殊称作核酸酶的分子探针检测了研究的每种细胞类型中所有的活性调控区域。他们利用的这种称作DNase I的特异核酸酶在调控因子结合DNA的位点剪断了基因组。通过用DNase I处理细胞，并用大规模平行测序技术和高性能计算机分析剪断DNA序列的模式，研究人员构建出了许多不同细胞类型中所有调控DNA的综合图谱。这些图谱随后采用先进的软件算法进行分析而将数据进行整理，揭示了从前隐藏在疾病相关遗传变异和特异调控区域之间的联系。
这一调控绘图和分析是在349种细胞和组织样本上完成。其中包括来自所有主要器官的样本以及人类早期发育不同阶段的233个组织样本。总共有近400万个不同的调控区域被发现，但只有大约20万个这样的调控区域在所有特定细胞类型中处于“开启”状态。
为了生成常见病与临床特征之间的联系，研究人员通过所谓的全基因组关联研究分析了与疾病和特征密切相关的遗传变异。全基因组关联研究是指比较有或无某种特异疾病或特征的群体间的遗传信息。在过去的10年里，开展了针对超过400种疾病和特征涉及世界各地几十万患者的数百个全基因组关联研究。近95% 的时间，这些研究标记了定位在基因蛋白质编码区域外的遗传变异。用调控DNA蓝图比较这些数据生成了几个关键的研究发现：
•76%非基因区域疾病相关变异实际上定位在调控性DNA中或与之密切相连。这表明许多疾病起因于基因何时、何地及如何开启的改变而非基因本身的改变。
•88%包含疾病相关DNA变异的调控区域在人类发育早期胚胎发育中处于活性状态。由于许多这样的变异与发生于成年人的常见病相关，这一发现表明在发育早期影响了基因组调控线路的因子有可能影响了生命后期形成特定疾病的风险。
•与特异疾病相关的DNA改变往往发生在特定的短DNA密码中，参与疾病或疾病影响器官或细胞相关生理过程的调控性蛋白可识别这些DNA密码。例如，与糖尿病相关的DNA变异往往发生在控制糖代谢和胰岛素分泌各个方面的调控因子识别的密码中。同样的，与免疫系统疾病，如多发性硬化症、哮喘或狼疮等相关的变异存在于调控免疫系统功能的蛋白质的特定识别密码中。
•许多看似无关的疾病具有共同的调控线路，包括影响免疫系统的疾病，不同类型的癌症，以及各种神经精神障碍。
该研究还揭示了一直潜伏在现有全基因组关联研究数据中遗传变异与疾病之间大量额外的联系。通过调控性DNA的视角查看这些数据揭示了高度选择性定位在疾病特异性细胞类型的调控DNA中的数千种变异。由于早期研究中采用严格选择标准没有将调控性区域考虑在内，这些变异过去被忽视。
另一个惊人的发现是这些调控性线路蓝图可被用于精确找到在特异疾病中起作用的细胞类型——无需任何关于疾病运行机制的先验知识。例如与克罗恩病(一种常见的炎症性肠病类型)相关的遗传变异被发现集中在定位于两个特异免疫细胞亚群中。系统地应用这种方法将使得研究人员鉴别出从前未知在特定疾病中起作用的细胞类型，扩展了我们对于疾病进程的了解，并有可能导致新的治疗。
