创新RNAi疗法givosiran治疗急性肝卟啉症获美国FDA优先审查
Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的领军企业，该公司药物Onpattro（patisiran）于2018年8月获美国和欧盟批准，用于遗传性ATTR（hATTR）淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗。此次批准，使Onpattro成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。
近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理另一款RNAi药物givosiran治疗急性肝卟啉症（AHP）的新药申请（NDA）并授予了优先审查，其审查周期将由标准的10个月缩短至6个月。FDA将在2020年2月4日作出审查决定。之前，FDA已授予givosiran突破性药物资格和孤儿药资格。
在欧盟，Alnylam公司于7月初向欧洲药品管理局（EMA）提交了givosiran的营销授权申请（MAA），该药之前已被授予优先药物资格（PRIME）、孤儿药资格、加速评估资格，其中加速评估意味着一旦MAA获EMA受理，其审查时间将由210天缩短至150天。
AHP患者经常会遭受慢性疼痛和无法忍受的、致衰性的疾病发作，可用的治疗方案有限。givosiran有潜力成为AHP患者的一款变革性药物。givosiran是一种皮下注射RNAi疗法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1），开发用于治疗急性肝卟啉症（AHP）。该药每月给药一次，可持续显著降低诱导的肝脏ALAS1水平，从而将神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）降低至正常水平。通过减少这些中间产物的积累，givosiran有潜力预防或减少严重和危及生命的AHP发作的发生，控制慢性症状，并减轻疾病负担。givosiran采用Alnylam公司的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性，并具有一个宽泛的治疗指数。
givosiran NDA和MAA的提交，均基于III期临床研究ENVISION的积极数据。今年3月公布的数据，该研究达到了主要终点和多个次要终点。具体而言，与安慰剂相比，givosiran将复合卟啉病年发作率降低了74%，数据具有高度统计学显著差异（p＜0.00000001），并在9个次要终点中的5个取得了统计学意义的显著结果（p＜0.0001）。该研究中，givosiran具有令人鼓舞的安全性和耐受性特征，尤其是对于AHP这样一种医疗需求高度未满足的疾病。
AHP患者会出现致衰性的、有时甚至危及生命的神经内脏攻击以及慢性疾病表现，这些表现会对其生活质量产生严重影响。来自ENVISION研究的结果证实givosiran在治疗该病方面具有强大的治疗益处。基于这些结果，如果获批，givosiran对于AHP患者及其家庭而言，将会成为一款变革性的药物。
AHP是指一类罕见的遗传性疾病，其特征是潜在的危及生命的发作，对一些患者来说，慢性衰弱症状会对日常功能和生活质量产生负面影响。AHP由4种亚型组成，每种亚型均由导致肝内血红素生物合成途径的一种酶缺乏的遗传缺陷引起：急性间歇性卟啉症（AIP）、 遗传性粪卟啉症（HCP）、混合型卟啉症（VP）、ALAD缺乏性卟啉症（ADP）。这些缺陷导致神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的积聚，ALA被认为是主要的神经毒性中间产物，引起疾病发作以及两次发作之间的持续症状。
AHP的常见症状包括严重、弥漫性腹痛、虚弱、恶心和疲劳。AHP体征和症状的非特异性往往会导致其他更常见的疾病的误诊，如肠易激综合征、阑尾炎、纤维肌痛和子宫内膜异位症，因此，受AHP折磨的患者往往会在长达15年的时间内没有得到正确的诊断。此外，AHP的长期并发症及其治疗可包括慢性神经性疼痛、高血压、慢性肾病和肝病，包括铁超载、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。目前，还没有批准用于预防AHP衰弱性发作或治疗慢性疾病表现的治疗方法。
