常染色体显性视神经萎缩的病因分析
大多数ADOA由位于3q28-q29的OPA1突变所致。2000年，Alexander等对7个独立的ADOA家系进行序列分析，第一次确定了该基因的突变。发现的该基因的突变已近百个，主要发生在8-15号外显子及羧基端，其中多数为GTPase基因控制区及效应结构域的突变，而外显子4、4b及5b突变较少。5’端突变相对较少的原因可能是由于剪接的外显子不产生表型，因为其他同分异构体可以代偿该突变。综合各学者报道的OPA1突变类型来看，主要为缺失/插入突变、错义突变、剪接突变以及无义突变等：
1. 缺失/插入突变：缺失/插入突变可引起移码，并形成未成熟的终止子[6-8]。该突变形式多样，但最常见的是c.2708deITTAG(12.5%)。有学者对有该突变患者进行单倍型分析后提出：该突变是一个热点基础突变。
2. 错义突变：错义突变较常见，且81%的错义突变发生在GTPase域，该突变可使OPA1编码的GTPase的一些高度保守的关键氨基酸发生改变，从而影响其功能。伴有感觉神经性耳聋的ADOA患者，OPA1多发生错义突变，主要在14号外显子（1334G>A），引起OPA1-GTPase域密码子445的改变，主要是高度保守的精氨酸被组氨酸所替代，以致出现相应的疾病表型。
3. Truncative突变：该突变会导致肽链平截。所报道的OPA1突变中有一半会产生平截，提示单倍型不足可能是OPA1型ADOA的致病机制。Truncative突变在OPA1的后三个外显子的发生频率较高，如前所述，27-28外显子有95%的可能形成盘曲螺旋结构，且该结构与分子间及分子内的相互作用有关。因此，发生在该部位的突变会改变OPA1蛋白之间以及与其它蛋白之间的特异性作用而致病。发生Truncated突变的OPA1产物可以保持GTPase活性，但会产生显性负作用。
4. 剪接突变：该突变可导致外显子缺失而引起氨基酸的缺失，与错义突变一样影响GTPase域高度保守的氨基酸，从而改变了GTPase活性。OPA1基因编码的蛋白质是一种定向于线粒体的发动蛋白相关的GTP酶。其基因型–表现型的相关性很弱，即使在携带相同突变的家系里，外显率和临床症状的严重程度都有很大差异。而且，ADOA家系中还存在一些OPA1突变的无症状携带者。因此，ADOA的表型表达可能受其他一些未知的遗传或后天/环境因素的影响。此外，OPA3(19q13.2-q13.3)是与Costeff视神经萎缩综合征相关的基因位点，但发现其与ADOA有一定的相关性，有两个OPA3突变的法国家系发生ADOA和早产儿白内障；Kerrison等发现，有一个德国家系突变位点（OPA4）位于染色体18q12.2–q12.3，但致病基因尚未明确；Barbet等报道了两个无血缘关系的法国家系突变位点（OPA5）可能位于染色体22q12.1-q13.1；Ozden等对一个伴有感觉神经性耳聋的ADOA土耳其家系进行连锁分析，排除了OPA1、OPA2的致病可能，提出可能有新的致病基因存在，从而进一步支持了ADOA的遗传异质性，可能还存在更多的相关突变位点。
