静脉注射胺碘酮致肝损伤病例分析
胺碘酮是Ⅲ类抗心律失常药物，由于其无负性肌力、改善冠状动脉舒张功能的作用，被广泛用于心力衰竭或心肌缺血患者心律失常的治疗。静脉应用胺碘酮的不良反应主要包括：肝损伤、QT间期延长、房室传导阻滞、低血压等。现报道1例急性ST段抬高型心肌梗死伴心力衰竭患者静脉应用胺碘酮过程中发生肝损伤，提示临床药师应提升对伴缺血性肝损伤高危因素的心力衰竭患者使用胺碘酮发生肝损伤时药物不良反应的鉴别意识，注意结合患者肝缺血情况和药物特点，充分评估风险与受益，勿盲目停用胺碘酮。
病例资料
患者男性，65岁，因“胸痛2 d余 ”于2017年10月20日急诊入本院。患者3d前清晨无明显诱因出现心前区疼痛，伴胸闷、气短、出汗，持续15 min左右，反复发作无好转。10月20日晚间胸闷、气短症状加重，伴出汗明显，急诊收入院。患者既往体健，否认糖尿病史，否认高血压病史，否认脑血管疾病、精神疾病史，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认手术史、外伤史、输血史，预防接种史不详，否认家族遗传性病史。既往无吸烟史，无饮酒史。
查体：体温 36.8 ℃，脉搏 116次/min，呼吸 25次/min，血压 112/82 mm Hg。神清，颈软，无抵抗，颈静脉无怒张，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未及，双下肢轻度水肿，神经系统病理征阴性。
心电图：V2、V3导联ST段弓背抬高伴异常Q波形成。心肌酶：心肌肌钙蛋白 4.38 μg/L，AST 132 U/L，肌酸激酶同工酶MB 1294 U/L，肌酸激酶 640 U/L，乳酸脱氢酶 1744 U/L；
肾功能：肌酐（Cr） 120 μmol/L，尿素氮 21.3 mmol/L，尿酸 494 μmmol/L。凝血功能：国际标准化比值 1.53，国际标准化比率 18.6%，活化部分凝血活酶时间 44 s。
电解质：钾 3.70 mmol/L，钠 136 mmol/L，氯 95 mmol/L，钙 2.37 mmol/L，磷 0.68 mmol/L，镁 1.66 mmol/L，N端前脑钠肽（NT-proBNP） 30 500 pg/ml。
血脂：TC 5.87 mmol/L，TG 1.60 mmol/L，HDL-C 0.78 mmol/L，LDL-C 2.52 mmol/L。空腹血糖5.50 mmol/L。
血常规：WBC 8.53×109/L，中性粒细胞百分比 64.1%，嗜酸性粒细胞百分比70%。超声心动图：左房内径38 mm，左室舒张末内径55 mm，左室收缩末内径39 mm，室间隔厚度7 mm；左室短轴缩短率14%，左心射血分数33%。
诊断意见：（1）左心增大，左室收缩及舒张功能减低；（2）左室广泛前壁节段性运动减低；（3）二尖瓣及主动脉瓣返流（轻度）；（4）肺动脉高压（中度）伴三尖瓣返流（少量）。入院诊断：急性ST段抬高型心肌梗死，心功能Ⅵ级，阵发性心房颤动。
10月21日心电图示：房颤伴短阵房速，心率139次/min。给予胺碘酮注射液控制心室率，给药方法：1 h内给予负荷剂量300 mg，随后持续静脉滴注维持50 mg/24 h，3 d共给予胺碘酮1.05 g。10月22日复查肝功能发现转氨酶明显升高，加用还原型谷胱甘肽1.8 g静脉注射，1次/d，保肝治疗。10月23日转氨酶达到峰值。10月24日停用胺碘酮。10月28日复查肝功能回落较明显。10月30日复查肝功能基本恢复正常，停用还原型谷胱甘肽。
患者入院时心功能较差，10月21日开始给予呋塞米、托拉塞米、多巴胺、冻干重组人脑利钠肽，以强心、利尿、扩血管、改善心功能。10月21日-10月30日期间患者病情平稳，血流动力学稳定，肺部湿啰音减轻，双下肢水肿减轻，出入量维持在负平衡500～1000 ml，监测血清NT-proBNP持续下降，期间血压波动在100~115 mm Hg/65~85 mm Hg。期间患者服用的其他治疗药物包括阿司匹林肠溶片（100 mg，口服，1次/d）、氯吡格雷片（100 mg，口服，1次/d）、螺内酯片（20 mg，口服，1次/d）、依诺肝素注射液（0.4 ml，皮下注射，1次/d）。患者肝肾功能及NT-proBNP变化情况见表1。
讨论
对本例患者肝功能异常原因进行初步分析。入院第1天未给予胺碘酮治疗前患者基线转氨酶轻度升高，临床药师仔细询问患者既往病史基本可排除肝炎、过敏、脂肪肝等引起的肝损伤。入院诊断为急性ST段抬高型心肌梗死，心肌损伤标志物明显升高，因此考虑其转氨酶轻度升高的主要原因为心肌损伤引起。对患者所用的阿司匹林、氯吡格雷、螺内酯、多巴胺、冻干重组人脑利钠肽、依诺肝素等进行相关文献查阅分析，认为上述药物引起肝损伤的可能性较小。此外，由呋塞米及托拉塞米引起的常见肝损伤类型为胆汁淤积型。评估本例患者肝损伤类型：ALT≥3倍正常值上限（ULN），R≥5［R=(ALT实测值／ALT ULN)／(ALP实测值／ALP ULN)］，为肝细胞损伤型。基本排除呋塞米和托拉塞米引起肝损伤的可能。
患者在首次给予胺碘酮24 h内出现肝功能异常，连续使用3 d后转氨酶水平达到峰值(33×ULN)，遂停用胺碘酮。上述临床表现与静脉注射胺碘酮所致肝损伤的特点——短暂、24 h连续输注后血浆ALT及AST显著增高（10~100×ULN）十分相似。Ratz Bravo等研究发现静脉注射胺碘酮所致肝损伤的患者中，70%在给药后24 h内出现肝功能异常，20%在给药2~3 d后出现，10%在3 d后出现，且大多数患者转氨酶水平在停用胺碘酮后1~2 d内明显回落，7 d后基本恢复正常。本例患者转氨酶水平在停药2 d后下降，停药7 d后基本恢复正常。此外，静脉注射胺碘酮引起的肝损伤通常为肝细胞损伤型，而非胆汁淤积型，与本例患者相符。根据我国2015年《药物性肝损伤诊治指南》中推荐的药物性肝损伤因果关系RUCAM评分：本例患者评分为5分，其药物性肝损伤因果评估结果为可能。
目前，静脉注射胺碘酮引起肝损伤的机制尚不明确。有学者认为胺碘酮的毒性可能来源于制剂中的助溶剂——聚山梨酯80，其作为增加胺碘酮溶解性的助溶剂可损伤肝细胞完整性，增加肝细胞渗透性。动物模型实验显示聚山梨酯在血浆中快速清除，在成人癌症患者中的半衰期仅有（0.607±1.245）h，其短半衰期和在体内快速清除的特点在一定程度上可以解释患者停药后肝功能迅速恢复的原因。有研究发现聚山梨酯80与胺碘酮引起的肝损伤在组织学表现方面有相似之处。本例患者由于未行肝活组织检查，因此无法在组织学上进行鉴别和探讨。结合患者的临床表现、实验室检查结果及静脉注射胺碘酮所致肝损伤的特点，初步怀疑本例首次发现肝功能异常可能与胺碘酮有关。
此外，静脉注射胺碘酮所致肝损伤还可能与肝缺血、过敏反应等相关，本例患者也存在缺血性肝损伤可能。临床上，胺碘酮主要用于合并心脏基础疾病患者的抗心律失常治疗，这些患者普遍存在心输出量下降、低血压、低氧血症或组织灌注不足等，其伴有的肝静脉淤血、循环功能受损、肾衰竭等因素均可导致肝血流灌注不足，进而引起肝损伤，并加重肝缺氧状态。有研究显示，静脉注射胺碘酮所致肝损伤与缺血性肝病患者肝活组织检查中均发现有肝小叶坏死。本例患者经抗心力衰竭治疗后症状明显改善，NT-proBNP持续下降，心功能提升明显。循环的改善增加了肝血流灌注，肝缺血状态好转也可能是转氨酶逐渐恢复的原因之一。静脉注射胺碘酮所引起肝损伤的特点与缺血性肝损伤在背景人群、基础疾病及肝活组织检查上有很大的相似性。本例患者大部分临床症状及实验室检查都可以通过缺血性肝损伤解释，鉴别诊断较为困难。笔者认为，患者的并发症降低了静脉注射胺碘酮引起肝损伤的门槛，因此判定任何一种单一病因均不确切。无论病因如何，治疗重点都应放在提高肝血流灌注及缺氧状态改善上。
当心力衰竭患者静脉注射胺碘酮引起肝损伤时，临床医生将面对两难的抉择：是否停用胺碘酮？如果不停用，可能会因胺碘酮肝毒性加剧肝损伤；如果停用，可能增加恶性心律失常发生风险，导致心功能恶化，进一步减少肝血流灌注，加剧肝损伤。此时，应结合患者的临床表现、血流动力学、实验室检查、并发症等情况充分评估患者肝缺血情况，分析静脉注射胺碘酮引起肝损伤的可能性，寻找其肝损伤的根本原因。最终治疗上应以提高肝血流灌注、改善血流动力学状态为目的。对于肝缺血可能性较大，特别是严重肝缺血的患者，切勿盲目停用胺碘酮，避免因此剥夺胺碘酮为患者带来的潜在受益，甚至增加死亡风险。
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