肺动脉高压的危险分层与处理策略（一）
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种罕见的且无法治愈的慢性肺血管疾病，以肺动脉压力和阻力进行性增加同时合并右心功能衰竭为特征性临床表现 [1,2]。PAH病因多样，包括特发性、家族性遗传性以及与其他疾病相关性PAH等，后者又可进一步分为结缔组织病、先天性心脏病、门静脉高压、HIV 感染及药物/毒物相关性PAH等。目前，尽管有关PAH的病理生理学等机理研究已取得重要进展，且有多种PAH靶向治疗药物已相继问世，但PAH患者的预 后仍未达到理想水平。
近年来，随着国内外多项基础及临床研究的广泛开展，以上述研究结果为依据的PAH患者临床诊治指南不断完善，特别是最新版《2015年欧洲心脏病学会 （ESC）/欧洲呼吸学会（ERS）肺动脉高压诊断和治疗指南》[3]（简称欧洲指南）和《2018年中国肺动脉高压诊断和治疗指南》[4]（简称中国指 南）的发表，从PAH的临床分类、发病机制、病理特征、危险分层以及诊治策略等方面进行系统梳理，极大地规范了PAH临床诊疗标准工作流程，为心血管内 科、呼吸内科、风湿免疫科、妇产科及儿科等多学科交叉协作提供了很好的范本。
对于新诊断PAH的患者，采用多参数危险分层量表评估其疾病严重程度十分重要，可将患者区分为低危、中危及高危组，并据此选择不同的治疗方案，包括针 对前列环素、NO通路及内皮素通路的多种靶向治疗药物单药治疗或以上述药物为基础的双药起始联合治疗方案。如果在随访评估过程中，患者未能维持低危层级， 则需上调靶向药物剂量[3,4]。能够维持低危状态的患者可继续采用原治疗方案，但仍需定期随访评估功能状态，以及时发现可能出现的疾病进展情况。对于多 数经过治疗仍不能有效控制疾病进展的患者，应考虑三药联合治疗或肺移植。本文就近年来有关PAH危险分层及处理策略的相关研究进展进行介绍。
一、肺动脉高压危险分层
近期3项独立注册研究证实，在治疗起始阶段及随访阶段对PAH患者进行危险分层，可有效降低终点事件发生率并显著改善患者远期生存率。2015年欧洲 指南明确指出，初诊PAH患者的治疗方案应根据其病情严重程度进行综合决策，而能够有效判断患者病情、评价治疗效果并评估远期预后的危险分层方案已成为制 约PAH临床诊疗水平进一步提高的主要限制因素[3,5]。经过近30年的不断探索，PAH危险分层方法从最初的单一指标评价发展到目前的多种临床参数综 合评估，其已在临床诊疗决策制定及改善PAH患者预后中发挥了重要作用。
（一）肺动脉高压危险分层初始模型
1991年，美国国立卫生研究院特发性PAH注册研究（National Institutes of Health Primary Pulmonary Hypertension Registry）发布了首个PAH患者远期生存率预测模型[6]。该研究共纳入美国32个医学中心的194例患者，平均随访时间1~5年，中位生存时间 2.8年，结果表明，患者右心室功能状态与死亡率密切相关，采用肺动脉平均压、右房平均压及心指数三个指标构建的远期生存率预测公式，可用以指导治疗决策 制定及医疗资源分配[6]。随着更多PAH临床研究的广泛开展，多种PAH患者远期预后预测模型相继提出，包括肺动脉高压连接公式（the PH connection equation）[7]、苏格兰组合评分（the Scottish composite score）[8]等，这些预测模型均以患者的不同基线水平及随访参数为基础，采用世界卫生组织（World Health Organization，WHO）心功能分级、6分钟步行距离（6－min Walking Distance，6MWD）及心排量等单一指标或多项指标的不同组合形式进行远期预后评价。
（二）REVEAL风险测算公式及评分
2010年发表的美国动脉性肺动脉高压近期及远期管理评价注册研究（Registry to Evaluate Early and Long－Term PAH Disease Management，REVEAL）[9]综合12项临床指标构建了风险测算公式。该研究共纳入2716例PAH患者，选择基线资料中的12种可变或不 可变参数构建了REVEAL风险测算公式，预测患者1年生存率。多变量比例风险回归（Cox proportional hazards）分析结果表明，肺总阻力＞32 woods、PAH合并门静脉高压、纽约心功能分级（New York Heart Association，NYHA）/WHO心功能分级IV级、男性年龄＞60岁以及PAH家族史等是PAH患者死亡率增加的独立危险因素。而肾功能不 全、PAH合并结缔组织疾病、NYHA/WHO心功能Ⅲ级、右房平均压、静息血压及心率、6MWD、血浆BNP水平、一氧化碳扩散能力预测比值以及心包积 液等其他指标对死亡率均有预测价值。近期一项研究根据REVEAL研究基线资料进行5年生存率预测[10]，另有研究对REVEAL研究对象进行亚组分 析，根据血浆BNP水平筛选出1426例患者并预测其5年生存率[11]。
为进一步提高REVEAL风险测算公式的预测效能，研究人员在原有公式所用基线资料的基础上，进一步纳入初始6个月内全因住院率及肾小球滤过率等影响 死亡率的参数，提出REVEAL 2.0，即原有公式的改良版本。近期一项研究[12]对比分析REVEAL 2.0版公式与法国PAH网络（French Pulmonary Hypertension Network，FPHN）注册研究、新型PAH起始治疗前瞻性注册研究（Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension，COMPERA）的风险评估方案（表1）[5]，后两项研究均以2015欧洲指南危险分层量表为基础。分析发现，依据2015 欧洲指南危险分层方法，将患者分为低危、中危及高危组时，REVEAL 2.0公式评分对应为：低危组≤6分，中危组=7或8分，高危组≥9分。REVEAL风险测算公式的局限性包括预测周期短（随访1年）、所需参数多 （12－14项）。
注：PAH，动脉性肺动脉高压；NA，未获得；*，仅纳入首诊PAH患者
（三）2015年欧洲指南危险分层量表
2015年欧洲指南[3]进一步系统制定了PAH危险分层量表，根据患者临床症状、心功能分级、运动耐量、生化指标、心脏超声及血流动力学指标等可变 参数进行多维度危险分层，综合评估患者预后情况。与REVEAL风险测算公式相比，该量表提出的危险分层方法更为灵活有效，采用右心衰竭临床征象、症状进 展情况、昏厥、WHO心功能分级、6MWD、心肺运动试验、血浆氨基末端脑钠肽前体（N－terminal pro－brain natriuretic peptide，NT－ProBNP）、影像学及血流动力学指标等9种变量进行综合评定，而上述可变参数均具有明确的预后评估价值。根据随访1年的死亡率 预测结果，指南将PAH患者分为低危、中危及高危组（表2）[3]。
近期，瑞典PAH注册研究（Swedish PAH Registry，SPAHR）[13]、COMPERA研究[14]以及FPHN研究[15]等3项注册研究对2015欧洲指南推荐的危险分层方案进行 验证性研究，结果见表1。其中，COMPERA与SPAHR研究均以IPAH及相关因素所致PAH患者为研究对象，在基线水平及首次随访时，根据指南危险 分层方法进行评分（低危组1分，中危组2分，高危组3分）。COMPERA研究以验证2015欧洲指南危险分层方法评估患者病情的能力及在随访过程中评估 低危患者的潜在优势为研究目的；SPAHR研究以证实基线和随访中危险分层方法的有效性为研究目的。FPHN研究以首诊PAH患者为研究对象，以4项低危 标准为依据进行危险评估，包括：WHO/NYHA心功能分级Ⅰ/Ⅱ级、6MWD＞440m、右房压（right atrial pressure，RAP）＜8mmHg及心指数≥2.5L·min－1·m－2。患者根据首诊PAH（基线水平）或再评估时符合低危标准情况进行分组。 FPHN研究目的为评估基线和首次随访时，达到低危风险指标的数量和长期预后的关系。结果表明，因以基线水平及首次随访为依据的危险分层方法不同，3项研 究获得的5年生存率及未行器官移植患者的生存率预期值存在明显差异。此外，近期一项研究[16]表明，FPHN风险评估方法对于远期生存率的评估较 COMPERA更为准确。
目前，上述研究中所使用的危险评估方法尚难以应用于实际临床工作中，尤其不适用于中危及高危患者，且上述方法并未考虑年龄、性别、PAH类型以及并发症（如肾功能不全、糖尿病、冠心病）等参数。
（四）第6届世界肺动脉高压大会简化危险分层量表
以2015欧洲指南危险分层量表为基础，2018年于法国尼斯举办的第6届世界PAH大会将风险评估模型简化到4个维度6个参数（表3）[4,5]， 进一步明确低、中、高危定义，以期将风险评估模型更好地应用于PAH诊疗流程中[5]。新版简化量表以治疗前基础状态和短期治疗（3－6个月）后的关键临 床参数作为观察指标，预测患者远期预后情况。同时建议，根据PAH患者心功能分级、运动耐量、生化指标、心脏超声及血流动力学等指标评估疾病严重程度；对 病情稳定的PAH患者进行随访，周期3－6个月；充分靶向药物治疗，使PAH患者病情达到或维持在低危水平；若患者病情持续进展或难以维持低危状态，应考 虑靶向治疗不充分。
目前，各项指南或专家共识推荐的危险分层量表仅适用于成人PAH患者，而其他类型及儿童PAH尚无公认的危险分层量表，且所有已报道的PAH患者风险 评估方法均存在局限性[5]。首先，尽管部分验证性研究已应用于前瞻性注册研究，但这些研究的本质仍为回顾性分析。其次，目前已发表的注册研究的数据收集 情况均存在问题，包括重要数据缺失及随访过程中患者丢失等。最后，心肌磁共振、心肺运动试验等重要参数以及咯血、肺动脉瘤样扩张伴胸腔脏器压迫、心律失常 等威胁生命的严重并发症并未得到系统收集及有效分析。后续研究应综合考虑上述所有重要参数，实现更为客观有效且系统的PAH患者风险评估。
