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MK- 801建立精神分裂症动物模型研究进展(一)

2020.5.25

精神分裂症是精神科常见的重型精神疾病,致残率极高,也是疾病负担最重的精神障碍之一,其终生患病率约占整个人口的1%。其病因尚未阐明。目前大多数研究认为精神分裂症是由生物、心理和社会环境以及它们的相互作用造成大脑功能损害的结果。推进对精神分裂症病因与生物机制的理解、探讨抗精神病药物作用机理以及识别评估新的治疗手段离不开精神分裂症动物模型的建立。由于精神分裂症具有独特的人类本质,动物模型无法模拟精神分裂症患者的精神和心理因素,发展完善动物模型这一课题面临艰巨的挑战。因此本文将就此方面研究进展展开综述。

1动物模型建立的现况

精神分裂症的动物模型按其诱导策略的不同大致可分为药理学诱导动物模型、发育动物模型和转基因动物模型三大类[Cil。药理学诱导动物模型采用药物诱导精神分裂样症状。多巴胺假说是最早的精神分裂症病因假说,该理论认为精神分裂症症状是由于脑内多巴胺过剩所致。通过精神振奋药如安非他明来诱发动物的异常行为是这一模型的代表。由于多巴胺递质失调的假说无法完全解释精神分裂症的发病机制,近年来,谷氨酸盐失调假说引起了广泛的关注。研究发现给人类注射NMDA受体拮抗剂药物后可引起类似精神分裂症症状的行为表现,包括幻觉、妄想和怪异行为。同样,在啮齿类动物身上注射此类药物,也会出现类似精神病的行为改变,如感觉运动门控障碍、极度活跃、社会退缩,以及学习和记忆功能障碍。报道称这些行为异常可以通过注射临床上一些抗精神病药物恢复正常。因此它成为阐明精神分裂症发生的病理机制,检验新型抗精神病药物有效性的一个有力的工具,也是目前国内外研究中最常使用的一种模型建立方法,其代表药物有氯胺酮,PCP和MIA-801。其中MIA-801可以同时模拟精神分裂症的阴、阳性症状,因此近年来广泛用于模型建立的研究中,本文将对其详细介绍。此外,研究发现神经紧张素与精神分裂症病理机制有关,并且参与了抗精神病药物的作用机理。这个模型目前尚不成熟,研究中很少用到。

神经发育模型是通过对新生动物的脑部毁损(尤其是破坏海马的发育)、胎儿期病毒感染或者破坏动物神经元正常发育来实现,动物会在成年后出现精神分裂症的一些行为学和神经生物学特征,这些与精神分裂症的神经发育假设相一致:产前、围产期和产后的不良事件可能在某种程度上影响到大脑发育,随着大脑发育成熟在二十到三十年后出现症状。这类模型可用于筛选新药。

因己证实精神分裂症是一种高度遗传性疾病,由此产生了转基因动物模型。运用转基因技术可以选择性或者全面抑制精神分裂症相关的神经递质从而建立模型展开相关研究。此模型正在研究中,将为今后可能实现的基因治疗打下基础。

2  MIA-801给药方式、选取剂量及动物种类

现有的研究对于实验动物的选择尚不统一。国内研究多选用围产期或者成年期的Sprague}awley大鼠高剂量(> 0. Smg/kg)单次注射[[A]或低剂量(蕊0. 5mg / kg)重复给药C9, io7来建立模型,也有选择不同品系小鼠单次或多次给药[D‘一川进行相关研究。国外研究多选用SD大鼠或Wistar大鼠,部分作者选择在成年期给药建立模型并进行相关研究,或者选择在出生后不久(3一7 d)给药,也有研究选择高剂量(0. 5一1 mg/kg)单次或单日给药,或者选择低剂量((0. OS0.40 mg/kg)重复给药2周甚至更长时间。还有一部分研究以小鼠来建立模型,也分为单次和重复给药两种方式。目前动物种类、给药剂量以及给药时间还没有建立统一的标准,因此研究的结论存在差异,这方面还有待于明确。

社会行为评价模式

前脉冲抑制(PPI)感觉运动门控是信息处理一个重要的领域,包括恰当地过滤传入的感觉信息,通过阻塞无关或不重要的信息来使注意分配到突出的刺激上。听觉惊跳反射的前脉冲抑制是感觉运动门控的可操作性测量方式。它是指突然发生的强烈的外部感觉刺激引起的反射性反应,可以在人类或啮齿动物中观察和测量。前脉冲抑制现象包括模糊的前刺激诱发的自动惊跳反射的抑制。它是指当一个不能够引起惊跳的前脉冲先于一个可以引起惊跳的脉冲30/50 ms出现,不考虑它们是否属于相同的感觉形态,惊跳反射的强度降低。前脉冲抑制的减弱表明感觉运动门控受到损伤,这在精神病性症状活跃的患者身上尤为显著。研究发现使用抗精神病药物可使这些缺陷正常化,且非典型抗精神病药物的作用更加显著。

迄今为止,动物出生后不久即予以MIA-801处理,对PPI是否存在长期效应一直存在争议。早些研究指出,在大鼠出生后第3天单次注射MIA-801对其的基础前脉冲抑制无影响。然而对年长一些的大鼠,则可以减少前脉冲强度的效应圈。新生大鼠经MIA-801处理而未出现前脉冲抑制变化也在Coleman Jr LG等研究中有所报道。与此一致,Harris L等Czal也未发现成年雄性大鼠在出生后第7天给药后前脉冲抑制有任何变化。然而,有趣的是,在相同的研究中,成年雌性大鼠经MIA-801处理却存在前脉冲抑制的损伤。Zhao YY等在2013年的报道中也有类似发现。相反,另一项研究使用雌性大鼠,出生后5一14 d每天2次注射MIA-801 0. 25 mg / kg,在2一9周龄时却未发现有前脉冲抑制破坏}z}}。因此难以得出性别是否对于实验有决定性的影响。另有少量研究报道了积极的发现。Uehara T等在大鼠出生后7一10 d用MIA-801处理,发现了前脉冲抑制的剂量和年龄依赖效应。LiM等研究大鼠连续六天给予NMDA受体拮抗剂后PPI损伤的持续时间,一组恒定的剂量给药,一组以逐渐递增的方式给药,研究发现,这两种给药方式都可以造成PPI的稳定持久性损伤,但后一种方式作用更好。

考虑到制造可靠的前脉冲抑制变化的问题,最新一项研究结合了新出生的动物MIA-801处理和隔离饲养来模拟精神分裂症的双击假设。通过三项前脉冲抑制测试发现对新生大鼠仅MIA-801处理不能产生任何前脉冲抑制缺陷,而仅隔离饲养仅产生轻微的和不一致的前脉冲抑制缺陷。然而两者结合的模型引发剧烈的前脉冲抑制改变,与这三个测试的结果一致,因此似乎两种方法的结合有更可靠的前脉冲抑制改变囚。

近年来,不少学者对MIA-801引起感觉门控障碍的机制做了相关研究。Bxaszczyk JW等认为,不同剂量的MIA-801处理后,小鼠的听觉惊跳反射的PPI程度不同,可以被用来解释惊跳反射的谷氨酸盐机制。Valsamis B等最近一项研究也进一步支持这一观点,即前额中央皮质谷氨酸盐的功能过度激活是系统注射MIA-801引起的感觉门控障碍的主要机制。JuliaZangrand等研究指出,啮齿类动物PPI的表达是由下丘的谷氨酸盐介导参与的。FijaxK等[X330发现,抗精神病药改善PPI的机制中,5一HT受体也参与了部分作用。

3.2自发活动MIA-801处理新生大鼠所致长期行为变化最具广泛特征的即自发活动。精神分裂症中活动增高被认为与阳性症状有关,可能代表中脑边缘多巴胺系统的活性增高。大部分研究均显示,MIA-801可引起大鼠自发行为的增多。Park SJ等发现,小鼠经MIA-801急性给药后,可出现自发行为的增多。

Missault S等在Wilt大鼠的研究中也有类似发现。我团队研究发现,MIA-801按照0. 3mg/kg给药后,大鼠的自发活动较对照组有所降低,提示MIA-801对自发活动的影响可能与剂量有关。Xiu  Y等0发现,小鼠经过MIA-801慢性处理后,表现出在旷场实验中自发行为增多、孔板实验中对新环境探索行为减少、高架迷宫测试中焦虑情绪增加。Latysheva NV等发现大鼠在处理阶段(注射后23 h)有自发活动降低,但处理结束后第6天或在4个月龄时这个变化却不明显了,因此推断处理后效应不能长期存在。在小鼠中也发现自发运动不能维持长时间的改变,尽管它们的趋触行为有增加的现象。在性别研究中,Guo C等[09}发现雌鼠给药后可以出现自发行为的增多,但该研究中仅使用了雌性被试因此无法得出关于另一性别的结论。

Schiffelholz T等[Cool在大鼠出生后第6 }21天注射0.25mg/kg MIA-801,在成年期((60 d)大鼠呈现低自发活动,而第30天时是活动增加的。由此推断,幼年的高活动性可能预示着发病前的异常,如冲动性,反之成年期的活动减低可能反映精神运动阻滞,显示疾病开始后的状态。使用同样的处理方法,Baier PC等报道了一个很类似的发现,MIA-801处理大鼠的自发活动,通过测量在高架十字迷宫中行动距离和悬浮时间发现,在生后第60天和第90天显著减少。这个结果需要引起注意的是,在旷野和高架十字迷宫中测量的自发活动可能因设计内涵和装置的目的不同而极不相同。因此,结果可能不能准确反映标准装置(活动室或旷野)中观察到的自发活动,很可能被老鼠焦虑指数混杂。MIA-801大鼠低自发活动可能反映更高的焦虑水平增加的不动行为

3. 3认知功能

3.3.1新物体识别新物体识别测试常规被用来评估啮齿类动物的再认记忆,基于相对熟悉的事物,动物更可能会去探究陌生事物这一内在倾向性。也就是说相对于之前见过的事物,动物会用更多的时间研究新事物。很多研究发现,急性给予MIA-801可以引起动物新物体识别障碍,抗精神病药物则可以改善这一损伤。Park SJ等急性给予成年小鼠0. 2 mg/kg的MIA-801后,小鼠在测试中表现新物体识别障碍,且这种障碍可以被急性注射氯氮平显著改善。而动物在生命早期给药MIA-801后的长期影响,效果似乎不那么确定。在出生后7一10 d给予0. 1 mg/kg的MIA-801 ,Stefani MR等Caal在大鼠成年期测试时未发现新物体识别方面有任何损伤。同样,不管是选用高剂量的MK-801还是延长为4倍注射时间,Baier PC等[Ca i7也未在小鼠生命任何阶段发现其存在再认记忆的损伤。LimAL等[29]在评估成年大鼠时也未发现任何MIA-801引起的新物体识别缺陷。

尽管研究不足,迄今为止可获取的发现显示,在生命早期阶段反复使用MIA-801诱导的NMDA受体拮抗作用,获取和保留阶段间隔1.5 h,2 h或Sh之后,对新事物识别记忆无长期负面影响囚,然而间隔以外的结果仍不确定。


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