一例精神分裂症共病癌症病例分析
一名患者曲折的诊疗经过——
发现癌症 制定治疗方案
B女士，60岁，罹患精神分裂症多年，20至40岁期间因精神分裂症反复住院治疗，并开始规律服用氯氮平500mg/d，随后转为门诊治疗，每2周复查一次中性粒细胞绝对值（ANC）。B能够独立生活，在教会活动中表现活跃。
B因直肠出血，被诊断为直肠癌，目前正计划进行放疗、化疗。
作为精神科医生，在B放疗、化疗期间，该如何管理精神分裂症？
风险评估
▲ 免疫抑制风险：粒细胞缺乏症、中性粒细胞减少症
由于氯氮平和化疗都具有免疫抑制的风险，选择合适的治疗方案是一个难题。
服用氯氮平的患者中，粒细胞缺乏症、中性粒细胞减少症的发病率分别为0.8%、3%，其中超过80%的粒细胞缺乏症发生于开始服用氯氮平的头18周内。
尽管氯氮平和化疗都有粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少症的风险，但目前还没有证据表明二者同时使用会产生骨髓抑制的协同效应或持续抑制效应。
▲ 精神分裂症复发风险
有研究显示，若在精神症状得以长期控制的情况下停用氯氮平，精神分裂症复发率可升高至50%。
放疗、化疗 + 氯氮平
B的门诊精神科医生建议：由于B对氯氮平的应答较好，精神症状已长期稳定。考虑到停用氯氮平的风险和相对较低的中性粒细胞减少风险，建议B在癌症治疗期间，继续服用氯氮平，加强监测ANC至每周检测1次。
病情逐渐恶化
停用氯氮平
B在放疗、化疗期间继续服用氯氮平，但出现了白细胞减少症（WBC：1,220/μL [1.22x109/L]）、中性粒细胞减少症（ANC：610/μL [0.61x109/L]）。
遂停用氯氮平。这与目前的用药推荐相符，即“对于无先天性中性粒细胞减少症的患者，若ANC＜1000/μL，应停用氯氮平”。因为考虑到其他抗精神病药存在血液毒性风险和延长粒细胞减少症病程的风险，所以B的治疗团队并没有在停用氯氮平后立即使用其他抗精神病药。
加用利培酮
约2周后，B因“精神异常、低钠血症、直肠出血”转院。经检查显示，直肠癌对之前的放、化疗应答不佳，还需进一步治疗。低钠血症纠正后，B的精神状态得以改善，但出现了幻听和妄想。医生针对精神疾病，予B利培酮4mg/d。
换用奥氮平
出院后，B出现双上肢震颤，B认为这与利培酮有关，并且无法忍受，故拒绝继续服用利培酮，也拒绝使用治疗震颤的辅助药物，但愿意换用其他抗精神病药。故医生予B奥氮平，以10mg/d作为起始量，并逐渐减少利培酮用量。换药期间，B的妄想症状逐渐加重。
再次入院
后来，消防队员在距离B住所10英里的地方发现B在街上徘徊，遂将B送至精神科急诊室。B衣冠不整、沉默不语，无法回答关于饮食、睡眠的简单问题。当被问及“为什么走在街上”时，B说她离开了住所，因为那里太乱了。后来B又说有个男人告诉她要一直走，并且威胁她，如果停下来就要伤害她。
急诊将B收入精神科病房，此时B处于妄想、意识混乱及高度戒备的状态。B整天呆在房间里，拒绝与医护人员交流，有时还咒骂他们。B常常穿着脏衣服，头发凌乱，否认自己患有直肠癌。
重新制定治疗方案
氯氮平？
氯氮平被认为是难治性精神分裂症的有效药物。依从性差是氯氮平被停用的常见原因，超过20%的患者因副作用而停用氯氮平。当各种因素导致氯氮平治疗失败或无法使用时，如何决定下一步治疗方案将是一大难题。
B治疗团队考虑重新使用氯氮平，但考虑到B将接受新一轮的放疗、化疗，再次发生中性粒细胞减少症的风险很高。
锂盐？
目前，锂盐被成功地用于治疗氯氮平相关的中性粒细胞减少症，还可用于治疗某些白细胞减少症。但是，由于B共病癌症和慢性肾病，加用锂剂不够审慎，故考虑其他方案。
奥氮平？
当不得不停用氯氮平时，改用奥氮平是常见的治疗手段。有研究显示，难治性精神分裂症患者对奥氮平的应答率与氯氮平相当。但实际情况表明，B对奥氮平无应答（奥氮平没有改善B的任何精神症状），故考虑选择其他方案。
选择洛沙平
洛沙平已获FDA批准用于治疗难治性精神分裂症，单药使用或与其他药物联用均有效。洛沙平是二苯氧氮平类（dibenzoxazepine）药，与氯氮平的分子结构相似，但洛沙平尚未被报道可引起粒细胞缺乏症。有研究显示，氯氮平会经氧化产生细胞毒性代谢产物，而洛沙平不会，这可能是由于二者对中性粒细胞产生的影响不同。
洛沙平的有效性与其他抗精神病药相似，有研究显示，70%的患者服用洛沙平后症状得以改善。尽管洛沙平被归为传统抗精神病药，很多研究显示，低剂量洛沙平可起到非典型抗精神病药的作用。洛沙平的副作用与传统抗精神病药相似，而当剂量＜50mg时，锥体外系副作用的发生率比预期更低。
▲ 洛沙平适应证
何时可考虑使用洛沙平（Megan Riddle, et al. 2017）
反思：本病例中，B女士最初属于上表中第一种情况，当时应改用洛沙平。
需要注意的是，洛沙平不一定适用于各种癌症患者。由于洛沙平的副作用与传统抗精神病药药相似，它可增加催乳素水平，故不适用于催乳素受体相关的乳腺癌。
病情好转
B女士开始服用洛沙平10mg/d，每隔2-3天增加10mg用量。洛沙平与奥氮平的具体用量如下图所示：
B女士洛沙平与奥氮平的具体用量
（Megan Riddle, et al. 2017）
住院第8天，当洛沙平剂量达到40mg/d时，B的行为表现发生了明显变化。B开始走出房间，到诊疗室与医生交流，甚至可以分享自己的经历、参与治疗方案的讨论，但存在一些妄想症状；
住院第12天，洛沙平剂量达到50mg/d，B自称喜欢这个新的治疗方案，感觉正在逐渐好转。B开始与其他患者交流；
住院第19天，洛沙平剂量达到80mg/d，B的精神状况已恢复到最初的稳定状态，妄想和幻觉已基本消失，WBC、ANC均正常。
出院后一年，B仍继续服用洛沙平70mg/d，尽管有时存在轻度妄想，但可继续独立生活并参加教会活动。
总结
对于精神病与癌症共病的患者，如何制定治疗方案是一个难题，医生需要必须找到癌症治疗与精神病治疗的平衡点。当患者无法使用氯氮平且对其他抗精神病药应答不佳时，洛沙平是一个可选方案。何时应考虑使用洛沙平见上文“洛沙平适应证”。
文献索引：
1. Megan Riddle, et al. Managing schizophrenia in a patient with cancer: A fine balance. Current Psychiatry. 2017 June;16(6):42-47
2. Irwin KE, Henderson DC, Knight HP, et al. Cancer care for individuals with schizophrenia. Cancer. 2014;120(3):323-334.
3. Rahman T, Kaklamani V. Manic and nonadherent, with a diagnosis of breast cancer. Current Psychiatry. 2016;15(1):51-57.
