口服西罗莫司成功治疗一婴幼儿严重淋巴管畸形病例报告
淋巴管畸形是一种先天性脉管畸形疾病，生长于颜面、 躯干等特殊部位的淋巴管畸形可能导致毁容、畸形、压迫重 要器官等长期后遗症，在遭受创伤、感染及发生囊内出血或 不适当治疗后，常突然增大，严重者可危及生命。2016年 7月我们收治1例涉及躯干、纵隔及肺部合并囊内出血的严重淋巴管畸形患儿，采用西罗莫司口服药物治疗后取得良好效果。
一、病例介绍
患儿女，5个月，主因发现左胸腹部肿物渐大5个月，加重10 d，肿物扩大至左侧胸壁来院就诊。患儿人院前1个月 曾于当地医院口服普萘洛尔治疗，未见好转，入院前10 d肿物明显增大，并伴有反复肺部感染，行肺部cT发现纵隔及胸壁亦有明显占位，且压迫肺部。血常规：白细胞总数11．42 x109／L，嗜中性粒细胞总数2．67×109／L，淋巴细胞总数7．20×109／L，血红蛋白95 g／L，血小板总数552×109／L。门 诊行胸腹部病灶诊断性穿刺，可见淡黄色清亮淋巴液，送生 化检测结果：白蛋白46．6 g／L，葡萄糖6．20 mmol／L，乳酸 脱氢酶93 Iu儿，腺苷脱氨酶8．7 Iu／L。胸腹部MRI示：颈根部、上纵隔、下纵隔中后部、左侧胸腹壁皮下、左中下肋骨 肋间隙及肋下腹腔内见弥漫性长Tl长T2信号影，可见多发分隔(图1，2)。诊断为涉及躯干、纵隔及胸壁的严重淋巴管 畸形。因人院前10 d肿物明显增大，并出现贫血症状，考虑为淋巴管畸形合并囊内出血。
二、治疗方案及结果
患儿入院前反复发生肺部炎性反应，考虑与纵隔及胸壁 病灶压迫支气管和肺部有关，于当地儿科治疗肺部感染。与家长充分沟通，签署知情同意书后，暂停口服普萘洛尔药物 治疗，开始行西罗莫司(Pfizer Ireland Pharmaceuticals，国药准字H20120483)方案试验性治疗：起始口服剂量为0．8 mg／(m2·d)，1次／d。每周复查西罗莫司血药浓度，并根据血药浓度，将口服药量由最初的0．8 mg／(m2·d)，1次／d，调整至0．5 mg／(m2·d)，1次／d，以使血药浓度维持在10～15 ng／ml。患儿口服药物治疗后大约2周可见肿瘤有缩小趋势。治疗4个月后肉眼观胸腹部肿物明显缩小(图3)。复查胸腹部MRI：左侧胸壁、腹壁皮下见最厚约1．0 cm的多 发不均匀性斑片状rI、2高信号影，双侧后纵隔及中纵隔大血管间隙见相同信号影。对比治疗前影像学结果，可见瘤体体 积缩小30％以上，颈根部、上纵隔、部分肋间隙瘤体已基本 消失。患儿口服药物期间，未出现肺部感染及口腔溃疡等不良反应。定期复查血常规、血脂、肝肾功能等相关指标，未见 血脂升高、白细胞减少及肝肾功能损害等症状，目前血红蛋 白已改善至正常水平。至随访之日(2016年12月18日)，患儿仍在口服西罗莫司治疗中。
图l 胸腹部病灶MRI冠状面(A～c)和横断面(D～F) A．D：口服西罗莫司治疗前B，E：口服两罗莫司治疗2个月后；c，F：口服西罗莫司治疗4个月后
图2 E纵隔病灶MRI冠状面(A—c)和横断面(D—F) AB，E：u服西罗莫司治疗2个月后；c，F：口服西罗莫司治疗4个
图3 A，D：口服西罗莫司治疗前；B．E：口服西罗奠司治疗2个月后；，F：口服西罗莫司治疗4个月后
三、讨论
严重的淋巴管畸形可缓慢地侵入或压迫周围组织，导致邻近器官组织萎缩，进而出现功能障碍。淋巴管畸形侵及纵隔时常压迫相邻的肺部组织，诱发肺部反复感染，甚至危及生命。手术治疗在过去被认为是最主要的治疗手段。 然而本例患儿病灶增长速度较快，病情加重迅速，且范围较大，部位邻近肺部及腹腔等重要器官，且MRI显示瘤体呈多 房囊性、多发分隔，并可见囊壁及分隔的强化信号，符合囊性淋巴管瘤的影像学表现；胸部病灶包绕双侧后纵隔及中纵隔 大血管，故手术难以完全切除，且不适宜行硬化剂注射等传统治疗方法。西罗莫司，即雷帕霉素，mTOR抑制剂，其对淋 巴管畸形的治疗机制主要为阻断与淋巴血管生成相关的P13／AKT／mTOR细胞通路。从2010年开始，Blatt等陆续 报道了5例口服西罗莫司在难治性危及生命的婴幼儿卡波西型血管内皮瘤(KHE)治疗中的成功经验。2011年，Hammill等首次报道了西罗莫司在不同类型脉管畸形中的应用，其中包括1例KHE、1例淋巴静脉畸形和4例弥漫 性微囊型淋巴管畸形，患者在其他治疗方案失败改用口服西罗莫司后，病情均得到明显改善。与本例患儿家属充分沟通后，予采用口服西罗莫司药物治疗，效果显著。 西罗莫司作为一种新的治疗难治性淋巴管畸形的方法，国内外仅有少量治疗经验和相关的文献报道。对于西罗莫 司在淋巴管畸形中的治疗指征和治疗方案，我们回顾了过去国内外的相关报道，并结合实际的临床经验，总结如下：首先，由于较明显的不良反应，西罗莫司治疗仅适用于严重的淋巴管畸形，包括在手术治疗与硬化剂注射不可行或治疗失 败，并且病情进展较快的患者；对于出现脏器的功能障碍或 者其他危及生命的合并症的患者应及早开始西罗莫司治疗。 其次，根据既往的临床实验结果，我们建议西罗莫司的治疗 窗为血药浓度在10～15 ng／ml。但由于淋巴管畸形的持续生长特性和高复发率，西罗莫司维持治疗的最小剂量及其长期 毒性的监测仍需进一步探索。过去的临床报道表明，多数患者口服西罗莫司6～12个月以后，病灶均明显缩小旧。我 们认为，患者治疗期间病灶明显缩小后应继续维持治疗3～6个月，之后可逐渐减量至停药；若病灶复发，则再次口服药物治疗。最后，由于西罗莫司对低龄患儿生长发育的影响仍 有许多未知因素，尤其是对患儿骨垢软骨生长的影响日益引起人们的关注。因此，在患者停止治疗的5年内，仍应保持至少半年1次的随访。综上所述，口服西罗莫司治疗对于婴幼儿严重淋巴管畸形有较好的效果，在短期内尚未见明显 的不良反应，但仍需进一步随访观察。
参考文献略。
