大剂量口服盐酸羟考酮治疗癌性疼痛病例报告
羟考酮为半合成的蒂巴因衍生物，经细胞色素酶P4502D6转换成羟吗啡酮（μ受体激动剂）和去甲羟考酮（无活性的代谢产物）。本文分析了1例癌痛患者给予大剂量盐酸羟考酮缓释片的滴定过程，评估了剂量效应关系。
病历资料
患者，男，42岁。以“左股骨滑膜肉瘤术后4年余，左腹股沟疼痛1个月，咳嗽5d”为主诉于2013年1月首次入院。自诉：2008年9月因无意中发现左侧股骨中段鸡蛋大小肿块，就诊于南阳市某医院，穿刺活检病理提示“左股骨滑膜肉瘤”，遂行“左股骨滑膜肉瘤根治术”，术后病理与术前吻合，术后辅助局部放射治疗1个疗程（2008年10-12月，总剂量30Gy）。
2011年7月左侧腹股沟区发现约50px×50px的肿块，质韧、半固定、伴间断钝痛，无放射痛，不影响睡眠，遂前往北京某医院行CT检查发现“腹股沟淋巴结及肺转移”，遂行化疗12个周期（具体用药不详），2012年9月结束。2012年10月在武警某医院复查PET-CT疗效评价提示：部分缓解；遂开始行γ刀11次（腹股沟淋巴结区），治疗期间出现左侧腹股沟持续性钝痛，无放射痛，夜间较重，影响睡眠，1个月前疼痛进行性加重，数字疼痛分级法（NRS）评分：10分，自行口服“氨酚羟考酮片10粒/次（复方制剂，其组分：每片含羟考酮5mg；对乙酰氨基酚325mg），8次/d”，疼痛控制不佳，近5d来出现咳嗽，咳咖啡色黏液痰。
体格检查：数字疼痛分级法（Numerical rating scale，NRS）评分：10分；卡氏（Karnofsky，KPS）评分：60分。消瘦，左侧腹股沟区可触及一大小75px×100px的肿大淋巴结，表面光滑，边界尚清晰，质韧，有压痛，余表浅淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿性啰音。腹部平软，肝脾肋弓下未触及，全腹无压痛及反跳痛，左侧下肢重度水肿，左侧腹股沟区皮肤溃烂约25px×75px，左下肢远端外侧可见约375px×125px皮下出血，肌力Ⅳ级，活动部分受限，双侧足背动脉搏动正常。
入院后行胸部及下腹部CT平扫+增强检查示：双肺多发转移瘤；盆腔左侧见大小约130px×114.99999999999999px的软组织块影，形态欠规则，增强后不均匀强化，静脉期左侧髂静脉受压，左侧腹股沟区见多个结节状软组织密度影，形态欠规则，增加扫描轻度强化，最大者直径约75px，左下肢明显肿胀；提示：①左侧腹股沟区滑膜肉瘤治疗后改变；②盆腔左侧占位，左腹股沟区淋巴结肿大；③左下肢水肿。
入院诊断：左股骨滑膜肉瘤术后Ⅳ期（左侧腹股沟淋巴结、肺转移）。患者疼痛评估：左侧腹股沟钝痛，无放射痛，呈持续性，时有爆发痛。严重影响患者饮食及睡眠，使患者的生活质量明显下降。评价患者的疼痛性质为混合性，即盆腔转移致内脏痛、左股骨炎性骨痛、转移瘤压迫盆腔神经致神经病理性疼痛，疼痛程度重度，NRS评分10分。
入院前用药：自行口服“泰勒宁（氨酚羟考酮片）10粒/次，8次/d”1个月。疼痛控制不佳，严重影响睡眠。泰勒宁（盐酸羟考酮5mg，对乙酰氨基酚325mg）。患者属于阿片耐受（羟考酮≥30mg/d，＞1周），且已超剂量服用非甾体类抗炎药。剂量换算：泰勒宁（盐酸羟考酮5mg，对乙酰氨基酚325mg）：其中对乙酰氨基酚325mg=口服吗啡3.25mg=口服盐酸羟考酮1.625mg。泰勒宁1片=口服盐酸羟考酮5mg+1.625mg=口服盐酸羟考酮6.625mg。每天10×8=80片泰勒宁=6.625×80=530mg盐酸羟考酮。合计：入院前每天止痛药总量相当于口服盐酸羟考酮530mg。选择起始剂量：阿片耐受者起始剂量为每天总量的110%～120%。
要兼顾年龄、肝肾功能、体能状态、既往治疗的效果等因素。在患者入院后换用盐酸羟考酮缓释片止痛，主要考虑该药在镇痛效果及剂型上都有优势。具体剂量换算：
①第1天：盐酸羟考酮（Oxycodone hydrochloride）280mg，12h1次，NRS评分8分，期间有4次爆发痛，每次解救用药，即吗啡针剂30mg皮下注射。（解救量=前24h用药总量的10%～20%。解救量=530mg×（10%～20%）=60mg羟考酮=90mg口服吗啡=30mg吗啡针剂）。
②第2天：总固定量＝前日总固定量＋前日总解救量，前日总固定量280mg×2=560mg羟考酮，前日总解救量=120mg吗啡针=360mg吗啡片=240mg羟考酮，第2天总固定量=560mg+240mg=800mg（羟考酮）。即盐酸羟考酮400mg，每12h1次口服，加用辅助药物-口服塞来西布200mg，2次/d，患者未再出现爆发痛，睡眠质量较前好转。NRS评分6分。
③第3天：患者疼痛NRS评分5分。根据剂量滴定增加幅度参考标准。中度疼痛剂量滴定增加25%～50%，400mg×[1+（25%～50%）]=500～600mg，根据患者体质及病情选取，盐酸羟考酮560mg，每12h1次口服。患者规范口服止痛药物及联合非甾体类抗炎药后疼痛明显缓解。
④第4天：盐酸羟考酮560mg，每12h1次，塞来西布200mg，2次/d。止痛效果理想，饮食睡眠佳，NRS评分＜3分。
⑤第5天：治疗不变。止痛效果理想，NRS评分＜3分。KPS70分。维持原止痛方案至第10天。患者因呼吸衰竭转入RICU继续治疗，15d后病情好转，后转回普通病房继续原止痛方案及姑息支持治疗，见图1。
患者在镇痛治疗的同时给予口服甲氧氯普安、麻仁润肠丸等药物，未出现恶心、呕吐、嗜睡、便秘等不良反应。
讨论
此患者在羟考酮增量时有明确的量效关系，这是增量的主要依据。查阅国内外应用大剂量及超大剂量阿片药物（大剂量阿片药物，即口服吗啡等效剂量≥300mg/d，超大剂量阿片药物，即口服吗啡等效剂量≥500mg/d）相关文献，国内外有类似报道的目前应用最大剂量阿片药物1200mg，本例接近目前最大剂量，阿片类药物无剂量限制主要指无剂量限制性毒性，本例患者就是例证，止痛期间未出现明显不良反应。此外本例病例入院前口服止痛药物为复合制剂，剂量转换方面需全面考虑。
总结不足之处在于，对于炎性骨痛治疗不足，应考虑患者入院前已超剂量服用非甾体类抗炎药，担心消化道出血等不良反应，入院后未给予糖皮质激素治疗，这是今后需要讨论的。
