左心相关重度肺高血压的处理研究（一）
肺高血压（PH）是左心疾病常见的并发症，是对左心充盈压更为准确地说是左房压升高的被动反应。左心疾病引起的肺高血压称为左心相关肺高压 （PH－LHD），其血流动力学定义为毛细血管后肺高压，即静息状态下右心导管测得平均肺动脉压（mPAP）升高?25mmHg且肺动脉楔压 （PAWP）＞15mmHg。左心疾病出现肺高血压在初期往往是原发心脏疾病发生进展的标志物，但是随着原发心脏疾病的不断加重，肺循环的结构和功能在遗 传、神经内分泌等诸多可能机制的作用下发生进一步病变，即出现肺动脉和静脉的重构，肺血管阻力（PVR）增加，右室后负荷增加，最终出现右心衰竭[1]。 左心疾病一旦出现肺高血压，预后明显低于无肺高血压的患者，而右心衰竭更是死亡率增加的独立预测因子，是终末期左心疾病的主要死因。如上所述， PH－LHD实际为左心疾病的进展期甚至终末阶段，病情重，预后差，其治疗棘手，与无肺高血压的左心疾病的治疗原则相比有特殊性，应该有所区分、有所侧 重。近几年许多学者开展了针对PH－LHD的临床研究，本文汇总了这些研究，从这些研究，我们可以得到一些启示。
一、PH－LHD病生理
左心疾病是否发生肺高血压可能与左房功能减低有关，房颤的患者更易发生肺高血压[2]。左心疾病初期因肺静脉压升高而出现肺高血压，为毛细血管后肺高 血压，可导致肺泡－毛细血管壁受损，从而出现毛细血管渗出甚至急性肺泡水肿，这种急性过程是可逆的。当肺静脉压力慢性升高时，肺血管发生不可逆的重构，表 现为毛细血管内皮－肺泡上皮细胞基底膜以及肺静脉增厚，肺小动脉肌化以及新生内膜形成，伴随远端小肺动脉中膜增厚，最终引起PVR增加而出现肺高血压，此 为毛细血管前肺高血压，这种改变逐渐演化为不可逆过程，所以慢性病程患者，肺水肿较少发生，而主要有肺高血压及右心衰的临床表现。
二、PH－LHD的血流动力学分类[3－5]
PH－LHD的血流动力学定义依据为右心导管测得的参数，为毛细血管后肺高血压，即静息状态下，mPAP?25mmHg和PAWP＞15mmHg。如 前所述，由于左心疾病不断进展，肺循环从可逆的被动的肺静脉压力升高到发生不可逆的肺血管重构，左心疾病引起的肺高血压也相应地从初期的单纯毛细血管后成 分，到同时出现了毛细血管前成分。所以2013年第5次WSPH会议中，将PH－LHD分为孤立的毛细血管后肺高压（IpcPH）和混合的毛细血管后及毛 细血管前肺高压（CpcPH），分类依据为舒张期压力阶差（DPG）即肺动脉舒张压（dPAP）－PAWP。由于DPG能否预测PH－LHD的预后尚存在 争议，而PVR能更好地反映右室功能受累程度，所以分类依据又加入了PVR。故2013年第5次WSPH会议将PH－LHD分为两个不同的血流动力学类 型：1）IpcPH：当DPG＜7mmHg和/或PVR≤3Wood单位（WU）；2）CpcPH：当DPG≥7mmHg和/或PVR＞3WU。 IpcPH为单纯的毛细血管后肺高压，而CpcPH为混合的毛细血管后及毛细血管前肺高压，更明确地说CpcPH病理上存在肺血管重构。
三、PH－LHD的临床诊断及临床分类[3－5]
PH－LHD是肺高血压5大类疾病中最常见的一类。常见于3类疾病：射血分数降低心力衰竭（HFrEF）、射血分数保留心力衰竭（HFpEF）和瓣膜 病（VHD），所以PH－LHD的临床分类相应分为3类：1）射血分数降低心力衰竭相关肺高血压（PH－HFrEF）；2）射血分数保留心力衰竭相关肺高 血压（PH－HFpEF）；3）瓣膜病相关肺高血压（PH－VHD）。其中PH－HFpEF与第一类肺高血压中的特发性肺动脉高压（IPAH）易混淆，因 为PH－HFpEF中可以出现毛细血管前成份即CpcPH，而IPAH中可以存在心血管疾病的危险因素或既往有心血管疾病病史，所以临床实践中二者需要仔 细鉴别。虽然右心导管是诊断肺高血压的唯一的确诊手段，但是对于肺高血压临床分类，尤其要鉴别PH－HFpEF与IPAH，单纯右心导管检查得出的血流动 力学指标是不够的，需要把血流动力学指标和临床特征、胸片、超声心动图、心电图、心肺运动试验及心脏核磁共振等多种诊断标准结合在一起综合判断。在这些联 合诊断手段中，超声心动图作为诊断肺高血压的半定量筛查工具，具有无创、简便、可重复进行的优点，当三尖瓣反流峰值速度＞2.8－3.4m/s，由三尖瓣 反流峰值速度估测的肺动脉收缩压（PASP）＞30－40mmHg，就疑似存在肺高血压。而对于PH－LHD的诊断，超声心动图可用于左室收缩功能不全、 左室舒张功能不全以及瓣膜病的诊断及其严重性的定量判断，测定的左室射血分数（LVEF）是HFrEF及HFpEF的诊断标准，还可以提供右心结构和功能 改变信息比如右房（RA）增大以及右室（RV）扩张、肥厚及功能不全（包括右室收缩功能不全和右室舒张功能不全）。另外超声心动图由于无创、简便、可重复 操作，在评估PH－LHD疾病进展、临床疗效以及预后也有非常重要的作用。
四、PH－LHD的治疗现状
PH－LHD目前的治疗原则主要是治疗原来的左心疾病，也就是针对HFrEF、HFpEF和VHD的治疗。HFrEF的药物治疗主要是利尿剂、沙库巴 曲缬沙坦（ARNI）/血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂以及醛固酮受体拮抗剂。地高辛在应用上述药物 后还仍有持续性症状时作为二线用药。HFpEF的治疗是在减轻钠水潴留基础上，针对原发疾病的治疗。VHD的治疗可通过外科/经皮介入手术对瓣膜疾病进行 矫正，可以使肺高血压减轻。以上这些针对原发的左心疾病的治疗，可以使PH－LHD的毛细血管后成分引起的肺高血压有所减轻，但是对于PH－LHD中毛细 血管前成分引起的肺高血压大多是没有治疗作用的，所以临床实践中对于CpcPH的治疗更困难[1]。
五、肺高压靶向药物在PH－LHD的临床研究
由于PH－LHD中CpcPH的病理基础与1型肺动脉高压相似即存在肺血管重构，所以许多学者开展了针对1型肺动脉高压的肺高压靶向药物在PH－LHD应用的临床研究。
（一）前列环素类药物
Califf等进行了关于依前列醇（epoprostenol）的FIRST研究[6]，入选471例晚期HFrEF，LVEF＜25％，纽约心脏协 会心功能分级（NYHA）Ⅲ或Ⅳ级，所有病人都已经进行了心衰优化药物治疗，应用了ACEI、利尿剂及洋地黄，许多病人需要正性肌力药物支持。尽管与安慰 剂组相比，依前列醇组的血流动力学参数有改善：即PVR和PAWP降低，心脏指数（CI）增加，但是依前列醇组死亡率高于安慰剂组（6个月死亡率分别 为：48％比37％），而且两组间症状、生活质量及6分钟步行距离（6MWD）没有差别。因依前列醇组死亡率高，研究人员提前终止了FIRST研究。目前 指南不推荐在PH－LHD应用前列环素类药物，包括依前列醇、伊洛前列素（iloprost）、曲前列环素（treprostinil）、贝前列素钠 （beraprost）甚至是司来帕格（selexipag）（前列环素IP受体激动剂）[5]。
（二）内皮素受体拮抗剂
在心血管领域有关内皮素受体的研究很多，内皮素受体不仅作用于肺循环，而且对于体循环以及心肌可能都有作用。故在许多心血管疾病中，内皮素受体拮抗剂都被寄予厚望，被广泛研究。
首先ENABLE研究显示内皮素受体拮抗剂波生坦（bosentan）对于PH－HFrEF无作用[7]。该研究入选1613例严重左室功能不全 （LVEF＜35％）的NYHA为Ⅱ到Ⅳ级心衰患者，分为波生坦（非选择性内皮素受体拮抗剂）（125mg 2次/天）组及安慰剂两组。研究结果显示：主要终点（死亡或因心衰再入院）两组没有差异，并发现波生坦治疗组液体潴留更多[8]。
HEAT研究入选157例NYHAⅢ级心衰，CI≤2.6L/min·m2，PAWP≥12mmHg，随机分为安慰剂及达卢生坦 （darusentan）（选择性抑制内皮素受体A）两组。经过3周的治疗后，达卢生坦组CI（该研究的主要终点）增加，体循环阻力减低，而PVR、肺动 脉压力及PAWP（也是主要终点）与安慰剂组相比没有差异。研究还发现：达卢生坦治疗组尤其是高剂量治疗组心衰失代偿发生率增加[9]。
EARTH研究也对达卢生坦进行了研究[10]，入选642例NYHAⅡ－Ⅳ的HFrEF患者，LVEF＜35％。没有进行右心导管检查。随机分为安 慰剂及达卢生坦组，观察6个月。研究的主要终点是左室舒张容量变化（应用心脏核磁测量）。最终达卢生坦对于心脏重构及临床参数没有影响，与HEAT研究相 同的，中等到高剂量达卢生坦治疗组心衰失代偿发生率高。
Packer M等评估了高剂量长时间应用波生坦的作用[11]。他们的研究应用波生坦剂量高（500mg 2次/天），随访时间达26周，入选了370例晚期HFrEF，心功能分级为NYHAⅢ或Ⅳ级，LVEF＜35％。主要终点是临床病情恶化。研究因为肝毒 性发生率高而被迫中断，不到一半的病例完成26周的随访。最终波生坦和安慰剂两组主要终点无差别，但是对于已完成6个月随访的病人，波生坦组临床病情改 善。
以上关于内皮素受体拮抗剂研究主要研究对象是HFrEF，大多数是肺高压注册研究，有的研究中血流动力学指标不是右心导管的参数。研究结果早期似乎有 血流动力学改善，但是存在临床心衰失代偿增加，可能因为内皮素受体拮抗剂引起钠水潴留有关。但如果能够耐受，中长期应用内皮素受体拮抗剂，可以带来临床获 益。
相对而言，MELODY－1研究（马替腾坦macitentan在左室功能不全中合并存在混合性毛细血管前和毛细血管后肺高压应用研究）更有意义 [12]。该研究共入选48例心衰患者：为PH－LHD，并且包含了CpcPH；LVEF?30％，且75％患者为HFpEF；NYHAⅡ－Ⅲ 级；6MWD?150米。研究随机分为马替腾坦组（10mg日一次）及安慰剂组。观察12周，主要终点结果：马替腾坦组更多的出现液体潴留及临床病情恶化 （NYHA分级加重），尤其是马替腾坦治疗组比安慰剂组液体潴留发生率增多，分别为22.6％对12.5％，即马替腾坦治疗组液体潴留风险发生率增加了 10.1％，而且液体潴留大多发生在治疗第一个月。可能是因为马替腾坦使肺血流增加而引起左房压充盈增加而导致肺水肿。观察12周后，两组血流动力学参数 PVR、平均右房压及PAWP没有差异，N末端脑钠肽前体（NT－proBNP）及6MWD两组也没有差别。MELODY－1研究是目前唯一的包含 CpcPH患者的研究，而CpcPH病理学背景是存在肺血管重构，所以理论上CpcPH是针对毛细血管前成份的肺高压靶向药物治疗获益的亚组，但遗憾地 是，MELODY－1研究显示在CpcPH亚组同样观察到应用马替腾坦后临床病情发生恶化。所以，MELODY－1研究是目前不推荐在PH－LHD应用内 皮素受体拮抗剂的最强证据。
（三）5型磷酸二酯酶（PDE－5）抑制剂
Lewis等随机入选了34例NYHAⅡ－IV级PH－HFrEF（LVEF≤40％）患者，接受西地那非（sildenafil）或安慰剂治疗12 周。西地那非组心功能分级改善，有氧运动能力提高，6MWD提高；血流动力学显示西地那非组PVR比基线明显降低，而PAWP及CI没有明显改变 [13]。
关于西地那非用于PH－HFpEF的研究结果是不一致的。有研究随机入选216例病人，分为西地那非与安慰剂组，观察12周，西地那非没有改善运动能 力（以峰值耗氧量为评估指标）及临床病情[14]。意大利学者Guazzi M等开展的西地那非用于PH－HFpEF患者的一项单中心试验研究，却得到了有益的试验结果[15]。他们的研究共入选44例PH－HFpEF患者，服用 西地那非（总量50mg，分每日3次服用）6个月后，血流动力学明显改善：mPAP减低、PVR减低、右室功能改善（三尖瓣环收缩期位移增加，右室射血率 增加）及右房压减低，并且运动耐力改善。但是Hoendermis和同事们的研究结论与Guazzi M等学者的研究结论是不同的，Hoendermis和同事们完成了一项关于PH－HFpEF随机对照试验[16]，入选PH－HFpEF患者52例，观察 12周，治疗组西地那非每日总量60mg，3次/天，主要终点是mPAP，次级终点是：PVR、心排量（CO）及运动能力，治疗组和安慰剂组两组间无论是 主要终点还是次级终点都没有任何差异。
有研究表明，等待心脏移植的病人，应用西地那非后血流动力学改善，PVR减低，心脏临床预后改善[17]。
在PH－LHD中，瓣膜病值得关注。瓣膜病的患者大多有肺高血压，而且即使瓣膜病矫正以后，一些病人仍存在肺高血压；还有一些病人瓣膜手术之前没有肺 高血压，但是行瓣膜矫正手术后可以逐渐出现肺高血压。最近有一项关于瓣膜病的多中心随机试验研究即西地那非改善瓣膜矫正术后研究（SIOVAC） [18]，SIOVAC研究了西地那非对于瓣膜病矫正手术后残余持续性肺高血压的影响。该研究入选至少1年前成功进行瓣膜置换或修补术的患者，没有残余瓣 膜病变，血流动力学数据提示为2型肺高血压，mPAP≥30mmHg，存在CpcPH，稍多于一半（57％）的病人PVR大于3Wood单位。共入选 200例患者，随机分为西地那非组（西地那非40mg每日3次）（n=104）与安慰剂组（n=96）观察6月。主要终点是联合终点：死亡、因心衰入院、 NYHA心功能分级变化以及病人整体自我评估。SIOVAC研究在血流动力学方面发现西地那非组mPAP升高。研究主要终点的结果：安慰剂组的联合临床终 点改善明显高于西地那非组，安慰剂组和西地那非组病人联合临床终点改善的例数分别为44和27。与之相对应地，更多的观察到西地那非组联合临床终点恶化 （OR 0.39；CI 0.22－0.67；p＜0.001），西地那非组与安慰剂组病人联合临床终点恶化的例数分别为33和14，其中联合临床终点恶化大多为因心衰入院。对没 有因心衰入院的病人进行Kaplan–Meier生存分析，西地那非与安慰剂组分别为0.76和0.86，但结果没有达到统计学意义。
因此，尽管早期的单中心的一些小型病例报告的数据支持西地那非可用于PH－LHD，但是目前没有足够证据支持推荐常规应用。
